L.镇痛药

L.镇痛药思维导图：包含疼痛，“症”：由外周和中枢神经系统的一系列复杂神经化学过程引起的一种令人不快的感觉，包括伤害性刺激作用于机体引起的痛感觉，（躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩）等等

镇痛药

• 疼痛
  • “症”：由外周和中枢神经系统的一系列复杂神经化学过程引起的一种令人不快的感觉，包括伤害性刺激作用于机体引起的痛感觉，（躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩）
  • “病”：一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。
    • 第五大生命体征（血压、呼吸、脉搏、体温、疼痛）
    • 消除疼痛使患者的基本权力
  • 痛觉通路与镇痛药作用环节
• 镇痛药
  • 定义：镇痛药是一类作用于中枢神经系统（CNS）特定部位的阿片受体，选择性地消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的不愉快情绪，但不影响意识及其他感觉的药物。
  • 分类
    • 麻醉性镇痛药
      • 阿片生物碱类：吗啡、可待因
        • 阿片
          • 罂粟浆汁的干燥物
          • 用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠
          • 1806年，提纯吗啡
        • 阿片生物碱分类
          • 菲类：吗啡和可待因，是主要镇静成分。
          • 异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用
      • 人工合成镇痛药：哌替啶、美沙酮、芬太尼等
    • 非麻醉性镇痛药：喷他佐辛、曲马多、罗通定等
  • 吗啡
    • 体内过程
      • 口服易吸收，首过消除明显，生物利用度降低（25%）
      • 30%与血浆蛋白结合，少量进入中枢（脂溶性低，仅有少量通过血脑屏障（BBB））
      • 大部分在肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡糖糖醛酸有活性，且活性大于吗啡
      • （主要以吗啡-6-葡糖糖醛酸的形式）经肾排泄（肾功能减退者和老年患者排泄缓慢，易致蓄积效应）
      • 少量可经乳汁排泄，可通过胎盘进入胎儿体内（妊娠/哺乳期禁用）
    • 药理作用及临床应用
      • 镇痛作用
        • 吗啡的镇痛作用机制
          • 阿片受体分布
            • 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围灰质—痛觉传入、整合感觉
            • 边缘系统、蓝斑核—情绪、精神活动
            • 中脑盖前核—缩瞳
            • 孤束核—镇咳、呼吸抑制、交感张力↓
            • 脑干及后区迷走神经背核—胃肠活动
          • 阿片受体的分型
            • μ、k、d三类
          • 阿片受体
            • 特点：结构特异性、高效性
            • 阿片类药物与受体的亲活力（正比于）镇痛效应
            • 阿片受体在中枢和外周分布广泛
          • 内阿片肽
            • 内源性活性物质：脑啡肽、内啡肽、强啡肽
          • 抗痛系统
            • 阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”
            • 正常只有约30%吗啡受体被激活，维持正常痛阈值
        • 吗啡的镇痛作用特点
          • 强大（对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果较差）
          • 欣快感，“痛而不苦”
          • 成瘾性
        • 吗啡的镇痛应用
          • 短期剧痛
          • 长期癌痛
            • 癌症三阶梯止痛治疗
            • 按时给药or按需给药？
      • 镇静作用
        • 改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，提高对疼痛的耐受力
      • 镇咳作用
        • 直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用
        • 干咳、刺激性咳嗽、非感染性咳嗽
      • 缩瞳
        • 吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小
        • 吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征
      • 催吐（不良反应）
      • 抑制呼吸
        • 大剂量，吗啡急性中毒的主要死因
      • 平滑肌
        • 便秘（提高回盲瓣及肛门括约肌张力，加之对中枢的抑制作用，使便意和排便反射减弱）
        • 尿潴留（提高膀胱括约肌张力和膀胱容积）
        • 延长产程（降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度）
        • 兴奋胆道括约肌
        • 兴奋支气管平滑肌（大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，与促进柱状细胞释放组胺有关）
        • 胆绞痛病人的镇痛可选择哪些药物？为什么？
          • 胆道：奥迪氏括约肌收缩→压力↑→阿托品
          • 肾：输尿管平滑肌张力升高→肾绞痛→阿托品
      • 心血管系统
        • 扩张血管
          • 全身血管
            • 治疗量→体位性低血压（部分与促进组胺释放有关）
              • 治疗量吗啡仅轻度降低心肌氧耗量和左心室舒张末压
            • 中毒量→Bp↓（呼衰→循环衰竭）
          • 颅内血管扩张（CO2↑）→颅内压↑
            • 吗啡对脑循环影响很小，但因抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高，发生脑疝
        • 临床应用：心源性哮喘（辅助治疗）
          • 对于左心衰突发急性肺水肿所致呼吸困难（心源性哮喘），i.v吗啡可迅速缓解患者的气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收
          • 机制：强心、利尿、扩血管
            • 扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除
            • 镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪
            • 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解
            • 不可以用于支气管哮喘：①抑制呼吸②支气管平滑肌收缩③不利于CO2排出，CO2分压↑
      • 抑制免疫
        • 抑制淋巴细胞增殖
        • 细胞因子分泌↓
        • 减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用
          • 吸毒者易感染HIV病毒和其他感染性疾病的主要原因
    • 不良反应
      • 恶心、呕吐、眩晕、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）和免疫抑制
      • 外周血管
        • 治疗量→体位性低血压（降低中枢交感张力）
        • 中毒量→Bp↓（呼衰→循环衰竭）
      • 颅内血管扩张（CO2↑）→颅内压↑—颅内损伤者禁用
      • 急性中毒
        • 表现：瞳孔针尖样、昏迷、呼吸高度抑制、血压↓、严重缺氧以及尿潴留
        • 死因：呼吸麻痹
        • 治疗：支持、特效解救药（先洗胃，必要时使用利尿药，促进排泄→对症治疗，恢复呼吸，回升血压）（抢救措施：人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮）
      • 耐受性与成瘾性
        • 戒断症状：兴奋、失眠、腺体分泌增加、震颤、呕吐、腹泻、焦虑、甚至虚脱、意识丧失等
        • 产生机理：负反馈机制→内阿片肽释放↓→耐受性；蓝斑核（阿片受体和a2受体）放电↑
        • 成瘾治疗
          • 戒毒第一步：脱毒治疗（美沙酮、可乐定）
          • 戒毒第二步：康复治疗（美沙酮疗法）“以小毒治大毒”
          • 戒毒第三步：回归社会
    • 小结
• 吗啡及其衍生物
  • 可待因（甲基吗啡）
    • 来源：阿片（0.5%）
    • 药动学：口服易吸收，脱甲基后为吗啡而产生作用
    • 作用：镇痛—吗啡的10%；镇咳—吗啡的25%
    • 用途：中等程度疼痛，无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽
    • 不良反应：较吗啡低
  • 哌替啶（度冷丁）
    • 体内过程
      • 吸收：口服易吸收；常用皮下或肌注起效快
      • 可通过胎盘屏障，经乳汁分泌
      • 代谢：代谢产物去甲哌替啶有中枢兴奋作用，可通过胎盘进入胎儿体内
    • 药理作用
      • 镇痛（强度为吗啡的1/7—1/10）
      • 镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当
      • 能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留
      • 对妊娠末期子宫收缩无影响，不延长产期（可适当用于分娩痛）
    • 临床应用
      • 镇痛：剧痛、晚期癌症的镇痛、绞痛（与解痉药合用，即阿托品）、分娩痛（产前2—4h不用）
      • 心源性哮喘和肺水肿
      • 麻醉前给药 镇静、诱导麻醉（减少麻醉药用量并缩短诱导期）
      • 人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂）
  • 人工合成镇痛药
  • 阿片类药物
    • 罗通定（颅通定）
      • 延胡索乙素的左旋体
      • 镇痛作用
        • 吗啡的1/12—1/10
        • 作用较哌替啶弱，但较解热镇痛药强
        • 对慢性持续性钝痛、内脏痛；效果较好
        • 适用于胃肠、肝胆系统疾病引起的钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛，也可用于痛经及分娩止痛
      • 镇静催眠
        • 尤适用于因疼痛而失眠的患者，久用无耐受性和依赖性
• 常用镇痛药的作用特点比较与用法