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药动学应用
超详细的药动学应用总结，本思维导图主要从新药研究中的应用和临床药学中的应用两方面展开。
编辑于2022-04-26 08:18:57- 药动学、应用
- 药动学应用
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药动学应用
临床药学中的应用
给药方案设计
设计的一般原则：安全、有效、经济
设计目的：合理用药—药物在靶部位达到最佳治疗浓度（治疗窗内）、产生最佳治疗作用和最小副作用
什么药物需要个体化给药：
治疗指数小、治疗窗窄
非线性药物动力学
生理活性很强
基本步骤：最佳给药途径—最佳制剂—最适给药间隔—最适给药剂量—临床监测
给药方案设计的基本方法
根据半衰期设计
超速处置药物（半衰期＜0.5h）
治疗窗窄：静脉滴注
治疗窗宽：加大剂量、延长韬
快速处置（半衰期0.5-3h）、中速处置（半衰期3-8h）
治疗窗宽：加大剂量、延长韬
治疗窗窄：静脉滴注或缓控释制剂
慢速处置（半衰期8-24h）
按半衰期给药、负荷剂量2X0
极慢处置（半衰期＞24h）
缩短韬、多次分量给药或一日一次
非线性药动学药物：治疗药物监测
肾功能减退患者：依据半衰期变化调整给药方案
根据平均稳态血药浓度设计
平均稳态血药浓度
给药速率不变，则平均稳态不变，但是稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度会随给药间隔延长，此时考虑治疗窗：一般给药间隔＝1-2个半衰期；治疗窗窄：给药间隔＜一个半衰期；治疗窗非常窄：静滴、小剂量多次给药
根据有效血药浓度范围设计
药物治疗指数IT＝MTC/MEC
多剂量静脉滴注给药
单室血管外给药
静脉滴注
单纯静脉滴注给药
静脉滴注与静脉注射同时给药
先静注再静滴
间歇静滴给药
非线性药物动力学给药方案设计
达稳态时，给药速率＝米氏消除速率
抗菌药物的给药方案设计
浓度依赖型抗菌药
浓度越大，抗菌活性越强
有较长的PAE（抗生素后效应）
评价疗效指标：AUC/MIC Cmax/MIC
保证每日给予量，减少给药次数、每次给药增大药量、有利
时间依赖性抗菌药
一定范围内药物浓度与活性有关
浓度超过MIC4-5倍，杀菌活性不增加，疗效主要取决于浓度超过MIC的时间
短PAE：c＜MIC，细菌迅速生长—尽量延长t＞MIC，达给药间隔40%-50%
长PAE：AUC/MIC，延长药物接触时间
缩短选择性压力的持续时间
关闭或缩短突变选择窗
肾功能减退患者给药方案调整
根据肌酐清除率调整给药方案
根据血药浓度调整给药方案
Ritschel一点法
重复一点法
肝功能减退患者
经验调整
基于残存的肝功能进行调整
老年人药物动力学
吸收：
老年人的胃排空速率减慢，药物的 Ka 和 Cmax 减小， t1/2和 max 延长。
老年人的胃、肠蠕动减弱，胆汁和肠道消化酶减少，消化道血流量减少，影响药物吸收。
老年人的胃酸分泌减少，胃液 pH 升高；胃肠黏膜萎缩，吸收面积减少，影响药物吸收。老年人局部血液循环较差，肠外给药（如皮下或肌内注射）时药物吸收变慢。
分布
老年人脂肪增多，非脂肪组织（如肝、脑和肾）减少，脂溶性药物的表观分布容积增大，水溶性药物的表观分布容积减小。
随年龄增加，血浆白蛋白浓度下降，高结合率药物的游离浓度增加，表观分布容积增加，药效增强；
脂溶性碱性药物结合增加，游离药物浓度减少。
老年人体重趋向减少，体内水分减少，血药浓度增加。因此，应对药物表观分布容积进行校正。
代谢
随着年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少，主要经肝代谢的药物半衰期延长。老年人的非微粒体酶的活性不变，经非微粒体酶代谢的药物代谢不变。
排泄
随年龄增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低，药物消除变慢，消除半衰期延长，易在体内蓄积而中毒
孕妇的药物动力学
母体的药物动力学
①药物吸收：妊娠期胃排空变慢，肠蠕动能力下降，口服药物吸收变慢，达峰时间延迟；肺吸收增加。
②药物分布：妊娠期血容量增加，药物的表观分布容积显著增大，药物浓度降低。妊娠期血浆中白蛋白浓度降低，同时内源性皮质激素和胎盘激素占据蛋白结合位点，导致游离药物浓度升高。
③药物代謝谢：对于妊娠期的母体，孕酮可诱导肝药酶活性，一些药物（如苯妥英钠）的肝代谢加快；而另一些药物（如茶碱和咖啡因），由于黄体酮和雌二醇抑制肝药酶，药物的肝代谢变慢。妊娠期胆汁在肝脏淤积，药物的胆汁排泄受干扰。此外，胎盘和胎儿也代謝谢药物；另约有一半的胎儿循环（脐静脉）不经过肝脏，药物在胎儿体内代谢较慢，易引起胎儿体内的药效增强，作用时间延长。
④药物排泄：妊娠期，肾血流量和肾小球滤过率增加，主要通过肾排泄的药物的排泄明显加快。但妊娠晚期时，仰卧位的肾血流量减少，经肾排泄的药物作用时间延长。此外，妊娠高血压同时伴有肾功能障碍的母体，药物排泄变慢，易产生蓄积。
2．胎盘的药物动力学
随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的分布量增加，同时也使药物在胎儿与母体间扩散时间延长。
胎盘在发育过程中形成的蛋白质与药物结合，延迟或阻止药物进入胎儿体内。
胎盘可代谢某些药物，影响药物活性。
3．胎儿的药物动力学
①药物吸收：多数药物可通过胎盘转运到胎儿体内，也有一些药物通过羊膜转运进入羊水中，再经过胎儿皮肤吸收或随羊水被胎儿（妊娠12周后）吞咽入胃肠道后被吸收。由于羊水中的蛋白含量很低，其中的药物多为游离药物，同时由于胎儿的代谢能力低，导致胎儿体内的药量较大。此外，经尿排泄到羊水中的药物可重新被胎儿吞咽再次进入胎儿循环，形成“羊水循环”。
②药物分布：胎儿血液循环中的蛋白质含量较低，游离药物浓度较高，药物分布进入组织的量增多。胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，肝内药物分布增高。胎儿的血脑屏障功能较差，药物容易进入中枢神经系统。
③药物代谢：胎儿肝脏的代谢能力较低，体内药物浓度比母体高，药物半衰期延长，易产生中毒。
④药物排泄：妊娠11~14周后，胎儿的肾已具备排泄功能，但功能很弱。药物代谢后形成极性大且脂溶性低的代谢物，不易通过胎盘转运回母体中，导致代謝谢物易在胎儿体内积蓄。
小儿的药物动力学
①药物吸收：
小儿的胃排空时间延长，药物吸收减少；肠蠕动减慢，一些药物的吸收增加。
新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少，且 pH 变化，药物吸收存在差异；胆汁分泌较少，脂溶性药物口服后吸收较差；皮肤黏膜薄，体表面积相对较大，药物较易透过皮肤吸收。
新生儿皮下脂肪少，不宜皮下注射给药。
婴幼儿的肌肉尚未发育成熟，肌内注射给药后药物的吸收缓慢，首选静脉给药，但必须注意高渗血症的危险。
②药物分布：
新生儿及婴幼儿的细胞外体液量大，脂肪含量低，水溶性药物的表观分布容积增大，峰浓降低，消除变慢，作用时间延长；
脂溶性药物的表观分布容积降低，血药浓度升高，易发生药物中毒。
小儿的血脑屏障和脑组织发育不完善，使药物对中枢神经的作用发生改变。新生儿的血浆蛋白含量较少，药物与血浆蛋白的亲和力低，且存在许多竞争抑制物（如胆红素等），导致表观分布容积增加，游离药物浓度升高，药效增强。
③药物代谢：
新生儿的药物代谢酶活性低，主要通过生物转化消除的药物代谢变慢，半衰期延长，可能出现蓄积中毒。
儿童的肝微粒体酶活性超过成年人，一些药物（如安替比林、保泰松、苯妥英钠等）的代谢超过成年人。必须注意，一方面新生儿的药物代谢减慢，另一方面新生儿血浆蛋白结合率低，游离药物浓度升高，药物代謝谢加速。因此，应多方面综合分析药物在体内的处置。
④药物排泄：
新生儿肾组织结构发育不完全，药物的清除率很低，主要通过肾排泄的药物半衰期显著延长。
需注意哺乳期妇女给药后对乳婴的影响。使用安全性高的药物时，不必停药，只需调整给药时间。而大部分镇静催眠药可使部分乳婴出现药理作用。
治疗药物监测与给药方案个体化
治疗药物监测TDM:
以药物动力学与药效药力学理论为指导、借助现代分析技术与技算机手段、通过对患者血液及其它体液中的药物浓度进行监测、探讨用药过程中药物ADNE情况
目的：
实现给药方案个体化，提高疗效，避免或减少不良反应.达最佳治疗效果
药物过量中毒的诊断提供依据
患者是否按医嘱用药（依从性）提供依据
TDM重要组成
血药浓度分析技术
临床药理学
意义
指导临床合理用药，提高疗效
确定合并用药的原则
药物过量中毒的诊断
作为临床辅助诊断的手段
作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段
TDM的指征
治疗指数低
个体差异大
具有非线性动力学特征
无明显可观察的治疗终点或指标
肝、肾、心及胃肠功能损害
合并用药
治疗作用与毒性反应难以区分：抗癫痫药苯受英钠中毒引起抽搐
群体药代动力学
群体药代动力学：即药物动力学群体分析法、是将经典药物动力学基本原理与统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律、研究某一群体药物动力学参数的分布特征，即群体的药物动力学参数和群体中存在的变异性
确定性变异：
参数日、用于估算药动学参数的均值年龄、体重、体表面积、性别、种族.肝肾等主要脏器功能、疾病状；用药史、合并用药、吸烟饮酒等对药物处置的影响。又称固定效应.
随机性变异：
包括个体间和个体自身变异。指不同患者间，不同实验者，实验方法和患者自身随时间的变异。又叫随机效应. 群体典型值：有代表性的可表征的药物动力学参数.K. Ka.V. t1/2、Cl等
临床应用（优化个体化给药方案
治疗药物监测
特殊患者的群体分析
生物利用度研究.
合并用药
群体药效学
新药临床评价
数据收集
保证数据完整性
取样点数：稀疏数据
样本数
准确性与长期性
合理分组
建立数据库
参数估算
单纯聚集数据分析法
二步法
NONMEN法“非线性混合效应模型
子主题
新药研究中的应用
临床前研究
基本要求
试验药品
基本要求为：质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。
实验动物及受试动物数
一般采用成年健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。
选择实验动物的基本原则有：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；
口服给药不宜选用兔等食草类动物。
创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其他药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。
给药途径和给药剂量
药物动力学研究所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取，以了解药物在体内的动力学过程是否有非线性动力学特征。
取样时间点安排
取样点通常可安排9~13个点，一般在吸收相至少需要2~3个采样点；在 C . a 附近至少需要3个采样点；消除相需要4~6个采样点（图14－1)。整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax 的1/10~1/20。
药时曲线数据处理
新药的药物动力学研究通常要求提供的基本药动学参数有：静脉注射给药的 t1/2 、V、 AUC 和 Cl 等；血管外给药的 ka、Cmax、tmax 和 AUC 等。
对于水溶性药物，还应提供血管外给药的绝对生物利用度。
对缓、控释制剂，应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度﹣时间数据，提供稳态时达峰时间 tmax 、稳态峰浓度、稳态谷浓度 、 波动度（ DF ）和平均稳态血药浓度等参数，并与被仿制药或普通制剂比较吸收程度、 DF 及平均稳态血药浓度是否有差异，考察试验制剂是否具有缓、控释特征。
研究内容
药物的吸收
研究对血管外给药的药物制剂而言，吸收是药物发挥全身作用的必要条件。
我国新药开发研究中要求缓、控释制剂与速释制剂在药物动力学研究资料中完成与普通制剂比较的单次与多次给药的药物动力学研究，以确定制剂的特殊释放特点。新药研究中血管外给药的药物制剂的吸收，也主要通过整体动物的药物动力学试验或人体生物利用度试验来进行评价。
药物的分布
研究组织分布试验一般选用小鼠或大鼠，应至少设置3个剂量组，给药后分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点取样测定，通过测定重要组织中的药物浓度，了解药物在体内分布的主要组织器官，特别是效应靶器官和毒性靶器官的分布特征。
对于靶向给药制剂，其体内分布特征及其影响因素研究是最重要的内容
血浆蛋白的结合
研究血浆蛋白结合的研究，包括结合机制、潜在的结合相互作潜在的结合相互作用、血浆蛋白结合对膜转运的影响等研究内容。在新药的血浆蛋白结合研究中，以血浆蛋白结合率测定为主要目的。研究药物与血浆蛋白结合试验可采用多种方法，如平衡透析法、超过滤法、超速离心法、凝胶过滤法等。
药物的代谢研究
对于创新性的药物，需要了解药物在体内的生物转化情况，包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶。
对于新的前体药物，除对其代谢途径和主要活性代谢物结构进行研究外，还需对原形药和活性代谢物进行系统的药动学研究。
而对主要在体内以代谢消除为主的药物（原形药排泄＜50%)，生物转化研究则可分为两个阶段：临床前可先采用色谱方法或放射性核素标记方法分析和分离可能存在的代谢产物，并用色谱﹣质谱联用等方法初步推测其结构
药物的排泄研究
新药排泄实验的目的是确定药物的排泄途径、排泄速率和各排泄途径的排泄量。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
临床药物动力学研究
基本要求
GCP 要求
临床药物动力学试验全过程必须贯彻 GCP的精神并严格执行，试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。
伦理学照考虑按照GCP 原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必100%须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。
受试药物的要求
新药临床药物动力学研究的试验药物，应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品。
受试者的选择
1期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。受试者原则上应男性和女性兼有，一般男、女各半，年龄以18~4S岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。
剂量确定
一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据 I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药物动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在 I 期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量
药时曲线的数据测定
单剂量试验时，确定12例以上受试者，早晨空腹（注射给药可以不空腹）给药，2~4小时进统一早餐（视药物吸收速度确定）,4小时后进统一午餐。试验期间受试者避免剧烈活动，禁止饮茶、咖啡和含咖啡饮料。
多剂量试验时，确定12名以上的受试者。对每日一次给药的方案，受试者应禁食10小时左右后，早晨空腹服药；对每日二次给药的方案，受试者应禁食10小时左右后早晨空腹服药，晚餐至少应进食2小时后服药；每日三次给药的方案，受试者应早晨空腹服药，其他服药时间则按每6小时或每8小时间隔服药。
在食物对口服药物制剂药物动力学影响的研究时，应采用随机双周期交叉试验设计，受试者6~8例随机分ニ组。一组在试验前禁食10小时左右，于次日早晨空腹给药，给药4小时后进统一饮食。另一组受试者在实验前禁食10小时并进统一饮食后，立即给药，4小时后进统一饮食。其余步骤均同上。经清洗期后交叉进行试验，清洗期为被测定药物a7倍以上时间。取血时间应注意各时相的时间点分布。
药时曲线数据处理通过单次给药测得的各受试者血药浓度﹣时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括： ka 、 tmax 、 Cmax、AUC 、 t1/2 和 Cl 等
新药药物动力学研究中生物样本的测定方法
生物样品的特点为取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体差异大，因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并根据具体目的对方法进行确证。生物样品常用测定方法
紫外分光光度法
薄层扫描法
气相色谱法
高效液相色谱法
色谱与质谱联用分析法
免疫分析法放射免疫分析法酶免疫分析法
荧光偏振免疫分析法
微生物分析法
近年来，新的检测方法如超临界流体色谱、高效毛细管电泳等不断出现，另外色谱联用技术在生物样本检测中也得到了大量应用。如气相色谱／质谱联用、液相色谱／质谱联用、毛细管电泳／质谱联用以及高效液相色谱／核磁共振联用等。其中色谱／质谱联用时能够使样品的分离、定性、定量一次完成，色谱技术为质谱分析提供了纯化的试样，而质谱则提供准确的结构信息。
生物利用度与生物等效性
生物利用度与生物等效性的概念及其在新药研究中的作用
生物利用度（ bioavailability , BA ）是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度。
绝对生物利用度和相对生物利用度
生物等效性（ bioequivalence , BE ）是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的重要参数。生物利用度反映了药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案的重要依据之一。生物等效性则强调以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断所研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。
生物等效性评价方法
从高到低排列为：药物动力学研究方法、药效动力学研究法、临床比较试验方法、体外研究方法。
药物动力学研究
采用人体生物利用度比较研究的方法，选择能描述血药浓度﹣时间曲线特征的适宜药物动力学参数如 AUC 、 Caax max 等，通过统计学比较以上参数，可以判断两制剂是否生物等效。
药效动力学研究
在无可行的药物动力学研究方法建立生物等效性研究时，可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应﹣时间曲线与参比制剂比较来确定生物等效性。
临床比较试验
当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。
体外研究
一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性。
生物利用度研究方法
血药浓度法
血药浓度法是生物利用度研究的最常用方法。受试者分别给予试验制剂和参比制剂后，测定血药浓度，估算生物利用度。
尿药浓度法
当体内药物或其代谢物的全部或大部分（>70%）经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药物吸收的程度可以用尿中排泄量进行计算，从而进行药物制剂生物等效性评价，此方法称尿药法。
药理效应法
通过药理效应测定结果进行药动学研究和药物制剂生物等效性评价，此方法称药理效应法。
生物利用度的实验设计
研究单位应具备的基本条件
新药生物利用度评价工作是新药临床试验，须具备临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。
受试制剂和参比制剂
受试制剂应为符合临床应用质量标准的中试／生产规模的产品。应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，符合国家食品与药品监督管理局审定的药品标准要求并有质量检验报告。
参比制剂一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品作为参比制剂。
试验设计
生物利用度的试验设计要求采用随机交叉试验设计方法。
当一个受试制剂与一个参比制剂进行生物利用度试验时，采用两制剂双周期交叉试验设计；
若试验包括3个制剂（2个受试制剂和1个参比制剂）时，宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。
检测方法的选择与评价
生物样品中药物的分离测定应选灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高的分析方法
对受试对象的要求
临床生物等效性评价中的生物利用度研究，受试对象是健康人。性别以男性为宜；体重应为标准体重或接近标准体重，试验前两周内未服用其他药物，且受试期间忌烟、酒。
受试者例数的确定
对于目前的统计方法，18~24例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物需要适当增加例数。
洗净期
确定生物利用度试验的洗净期是指两次试验周期之间的间隔时间或交又试验时，各次用药间隔的时间。试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。生物利用度试验时，洗净期根据受试药物 t1/2 而定。要求洗净期应保证受试药物体内消除99％以上，按药物动力学原则进行计算，洗净期一般不小于7个 t1/2 。
等效性判断标准
对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行，评价反映这两方面的3个药物动力学参数即 AUC、Cmax、tmax 是否符合前述等效标准。