第九、十章B、T细胞

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B、T淋巴细胞

• B淋巴细胞
  • ·B细胞：由哺乳动物骨髓（Bone marrow）或禽类法氏囊（Bursa of fabricius ）中的淋巴细胞干细胞分化发育。 ·成熟B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴滤泡内。 ·约占外周淋巴细胞总数的20%。 ·功能： 1.产生抗体； 2.专职APC 3.免疫调节
  • 第一节 B细胞在骨髓内的分化发育
    • 概述
      • 1.Ig即B细胞表面抗原识别受体（BCR）的表达
        • BCR（B cell receptor）：B细胞表面的mIg，辅助B细胞识别抗原，启动机体体液免疫应答
      • 2.自身耐受的形成。
      • 骨髓基质细胞：细胞因子（SCF、IL-7）和黏附分子（VLA-4）是B细胞发育的必要条件。
    • 一、Ig的基因结构及其重排
      • BCR 的胚系基因结构
        • ·编码BCR的基因群在胚系阶段是分隔的； ·B细胞的发育过程中，数量众多的基因片段发生重排和组合 ·从而产生众多Ig 。
      • BCR的基因重排及其机制
      • 等位排斥和同型排斥。
        • 等位排斥
          • 指B细胞中一条染色体上的重链或轻链基因重排成功后，抑制另一条同源染色体上等位基因的重排。
            • 标注保证了一个B细胞克隆只表达单一特异性的BCR。
        • 同种型排斥
          • 指κ轻链和λ轻链之间的排斥，κ链基因的表达成功即抑制λ链基因的表达 。
            • 标注保证了一个Ig分子中只含有一种轻链
    • 二、Ig多样性产生机制
      • 胚系阶段分隔的基因片段，在细胞发育过程中通过多种机制发生重排，产生数量巨大的特异性抗原受体，以识别不同的抗原。
      • 组合多样性
        • 众多V 区基因片段的组合。在V、（D）、J 基因片段重排时，只取用众多V、（D）、J 基因片段中的1 个。
      • 连接多样性
        • 重排过程中V、D、J片段之间的连接并不准确，可以插入、替换或缺失核苷酸，从而产生新的序列，显著增加BCR和Ig的多样性。
          • ·密码子错位，后序列不变； ·框架移位，后序列完全改变； ·N序列插入：N-核苷酸插入待接DNA 断端。·
      • 重链和轻链的装配组合
      • 受体编辑（receptor editing）
        • 一些完成基因重排并成功表达BCR（mIgM）的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生RAG基因重新活化，导致轻链VJ基因再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链，从而使BCR获得新的特异性。
        • 若受体编辑失败，则细胞凋亡。
      • 体细胞高频突变（somatic hypermutation）
        • 在已完成基因重排的基础上，成熟B细胞在外周淋巴器官的生发中心接受抗原刺激后发生的突变
        • 可导致抗体的亲和力成熟。 编码V区CDR部位的基因序列发生碱基的点突变。
    • 三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
      • 祖B细胞（pro-B cell）
      • 前B细胞（pre-B cell）
      • 未成熟B细胞（immature B cell）——特征是可以表达完整的BCR(mIgM)
      • naїver） B cell——表面可同时表达mIgM和mIgD
    • 四、B细胞中枢免疫耐受的形成---B细胞的阴性选择
      • 1. 前B细胞发育至未成熟B细胞，膜表面开始表达mIgM，接受自身抗原刺激，形成免疫耐受。
        • ① 克隆清除（clone deletion）； ② 受体编辑； ③ 失能（anergy）。
      • 2. 只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中基质细胞表面的多价自身抗原结合，导致细胞凋亡，形成克隆清除，这是B细胞发生自身耐受的主要机制。
      • 3. 未成熟B细胞与单价的可溶性自身抗原结合引起mIgM表达下调，这类细胞虽然可以进入外周淋巴器官，但对抗原刺激不产生应答，称为无能
  • 第二节 B细胞抗原受体和辅助分子
    • 一、B细胞抗原受体复合物
      • 组成：BCR和Igα/Igβ
      • 1 个mIg 分子与2 个Igα/Igβ二聚体组成一个BCR 复合物。
      • 1.BCR（B cell receptor， mIg）：B细胞受体，识别抗原，不成熟B细胞表达mIgM,成熟B细胞表达mIgM和mIgD，浆细胞不表达mIg。 2.Igα/Igβ：转导信号。 3.BCR可直接识别可溶性抗原。
    • 二、B细胞共受体
      • B细胞(co-receptor)共受体能促进 BCR对抗原的识物。别及B细胞的活化。B细胞表面的CD19与CD21及CD81非共价相联，形成B细胞的多分子共受体，能增强BCR与抗原结合的稳定性并与Iga/IB共同传递B细胞活化的第一信号。在复合体中，CD21(即CR2)可结合C3d，形成CD21-C3d-抗原-BCR复合物，发挥B细胞共受体的作用；CD19传递活化信号。此外，CD21也是EB病毒受体，与病毒选择性感染B细胞有关。
    • 三、共刺激分子
      • 1.CD40
        • ——组成性地表达于成熟B 细胞，属TNFRSF。 ——配体为CD40L（CD154），表达于活化T细胞。两者结合是B 细胞活化的第二信号。
      • 2. CD80（B7.1）和CD86（B7
        • 可充当APC。 T 细胞是否能激活，取决于APC 能否向T 细胞提供协同刺激信号（第二信号）。
      • 3. 粘附分子
        • ICAM1(CD54)和 LFA-1(CD11a/CD18)也具有共刺激作用
    • 四、其他分子
      • CD20:B特异性标记，是治疗性单抗识别的靶分子。 CD22： B特异性标记，胞内段为ITAM，负向调控CD19/CD21/CD81。 CD32:其中CD32b，即FcRⅡB，负向调控B活化和抗体生成。 MHC 分子：B细胞活化后，MHCⅡ类 分子上调，增强其抗原提呈作用。 丝裂原受体：SPA、LPS（小鼠）、PWM。 细胞因子受体：IL-4R、IL-5R和IL-6R等。
  • 第三节 B细胞亚群
    • 根据是否表达CD5 分子，分为C5D5+B1 细胞和CD5-B2 细胞两个亚群。
      • B1细胞表面表达CD5，由于发育在先，故称为B1 细胞，主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫。
      • B2细胞即为通常所指的B 细胞，参与体液免疫
    • （一）B1细胞
      • 1.产生于个体发育早期，具有自我更新能力； 2.对碳水化合物（主要是与细菌多糖）刺激产生较强的应答，无需Th辅助，不发生Ig的类别转换，只合成IgM。 3.多反应性（Polyreactivity）：B1细胞的BCR与所产生的抗体以相对低的亲和力与多种不同抗原表位结合。 4.在蛋白质的应答中无重要性。 5.在肠道抗病原体反应中起重要作用。 6.受自身抗原刺激也能产生抗体（如类风湿因子和抗ssDNA 的类天然抗体）。
      • B1细胞的功能：属固有免疫细胞
        • 1.可自发产生抗细菌多糖抗体，抗微生物感染； 2.产生多反应性自身抗体，清除变性的自身抗原； 3.可自发产生致病性自身抗体，诱导自身免疫病。
    • （二）B2细胞
      • 1.个体发育中出现较晚，主要定居于外周淋巴器官。 2.接受抗原刺激和Th细胞辅助，最终分化为浆细胞，产生抗体，参与体液免疫应答。 3，形成记忆性B细胞。
      • B细胞的功能
        • 1.产生抗体：体液免疫应答 2.抗原提呈：只有摄入抗原后的B细胞高表达B7分子，才可有效提呈可溶性抗原。 3.免疫调节：通过与其它细胞的接触及分泌细胞因子IL-6、IL-10等，参与免疫调节、炎症反应及造血过程。
• T淋巴细胞
  • 第一节 T细胞的分化发育
    • T细胞：来自骨髓造血干细胞，在胸腺（Thymus ）中发育成熟，故称T细胞。 T细胞在胸腺内的发育 T细胞在外周淋巴器官中的增殖分化
    • 胸腺微环境
      • 胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。
    • 主要事件
      • 功能性TCR的表达 自身MHC的限制性（阳性选择） 自身耐受（阴性选择）的形成。
    • 一、T细胞在胸腺中的发育
      • （二）T细胞发育过程中的abTCR基因重排
        • TCR基因重排机制与BCR基因重排类似。 TCR多样性的形成机制 -组合造成的多样性：从众多基因片段中选择一个片段。 -连接造成的多样性：N序列的插入远高于BCR和Ig，TCR的多样性可达1016之多
      • （三）T细胞发育过程中的阳性选择
        • 在胸腺皮质中，未成熟DP细胞表达的TCR与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-自身MHC复合物相互作用，以适当亲和力结合的DP细胞，可继续分化为SP细胞；不能与自身肽-自身MHC有效结合或结合力过高的DP细胞发生凋亡。
        • 阳性选择的意义
          • 使T细胞获得了识别过程中的自身MHC限制性； DP细胞分化为SP细胞。
      • （四）T细胞发育过程中的阴性选择
        • SP细胞在皮髓质交界处及髓质区与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽-MHC 分子复合物相互作用，高亲和力结合者发生凋亡被清除，不能结合的SP细胞存活，成为成熟T细胞并进入外周免疫器官。
        • 阴性选择的意义
          • 清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受。
    • 二、T细胞在外周淋巴器官中的增殖分化
      • 未接触抗原的成熟T细胞称为初始T细胞，定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区。
      • T细胞在外周淋巴器官接触抗原刺激后，增殖分化为不同功能的T细胞 -效应T细胞 -调节性T细胞 -记忆性T细胞
  • 第二节 T细胞的表面分子及其作用
    • 一、TCR-CD3复合物
      • 由T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物
      • TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。
      • TCR可分为TCR和TCR两种类型，二者均有类似Ig的结构。
      • TCR的生物学作用：识别抗原
        • 不能直接识别抗原表位，只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC);
        • TCR识别的特点：双重识别（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。
      • CD3的结构
        • 结构：由6种肽链组成； ge以及de以非共价键形式组合，ζζ或ζη以二硫键相连。
        • 分布：所有的T细胞和部分胸腺细胞表面
        • 功能：稳定TCR结构，转导TCR识别抗原产生的信号。
      • ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）：免疫受体酪氨酸活化基序，由18个氨基酸组成，其中含有2个YxxL/V 保守序列，主要介导信号的转导。易被蛋白酪氨酸激酶（PTK）作用而发生磷酸化，与ZAP-70结合，启动T细胞活化。
    • 二、T细胞共辅助分子
      • 1、黏附作用：CD44、选择素等 2、促进T细胞活化：CD4、CD8、CD28等 3、信号转导：CD2、CD28、CTLA-4等 4、调节T细胞迁移：CD62L等 5、接受细胞因子作用：细胞因子受体
      • 1、T细胞共受体或协同受体
        • CD4/CD8分子可使T细胞对抗原肽的亲合力提高100倍 CD4分子是HIV的受体。
        • CD4结构：为单链糖蛋白，胞外区具有4个Ig样区，与APC细胞MHC-II类分子b2结构域结合，参与信号转导。
        • CD8结构：ab异二聚体， ab链V区与MHC-I类分子a3区域结合，参与信号转导。
        • 主要功能
          • 1.辅助TCR识别抗原； 2.参与T细胞活化信号传导； 3.参与胸腺内T细胞的发育分化； 4.CD4是HIV分子（gp120）受体。
        • CD4／CD8 比值临床意义
          • 1.CD4主要是代表淋巴细胞分类中的T辅助细胞，CD8代表的是T抑制细胞和T杀伤细胞; 2.CD4／ CD8 的比值做为免疫调节的一项指标，正常值约 1.4 ～ 2.0 ，若其比值＞ 2.0 或＜ 1.4 ，表明细胞免疫功能紊乱。 （1）比值下降主要见于①免疫缺陷病，如艾滋病的比值常小于 0.5 ； ② 恶性肿瘤； ③ 血液病。 （2）比值升高常见于自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。 （3）此外还可用于监测器官移植的排斥反应，若移植后比值明显增加，则可能发生排异反应。
      • 2、协同共刺激分子受体
        • 第一信号：TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物，由CD3分子向胞内传导，CD4或CD8起辅助作用。CD28-B7，在T细胞活化中发挥重要作用，可促进T细胞增殖和IL-2的生成。
          • 作用：使免疫应答具有严格的抗原特异性。
        • 第二信号：APC或靶细胞与T细胞之间的协同刺激分子的配对。
          • 作用：T细胞完全活化、分化、增殖，扩大适应性免疫应答的免疫效应。
        • CD28和CD152（CTLA-4）
          • （1）CD28-B7，在T细胞活化中发挥重要作用，可促进T细胞增殖和IL-2的生成。 （2）活化的T细胞表达CTLA-4（CD152），与B7的亲和力显著高于CD28，其胞浆内区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），B7与CTLA-4结合时给予已活化T细胞抑制信号，这是T细胞重要的负反馈调节机制。
        • PD-1
          • （1）表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。 （2）可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌。 （3）参与外周免疫耐受的形成。
        • ICOS
          • （1）CD28家族的另一诱导性协同刺激因子，与CD28有同源性，表达于活化的T细胞。 （2）在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，上调T细胞黏附分子的表达，促进T细胞增殖
        • CD40L（CD154）
          • 属II型跨膜蛋白，主要表达于活化的CD4+T细胞
            • CD40表达于APC， CD40-CD40L结合所产生的效应是双向的。
              • 1）促进APC活化，B7表达增加和细胞因子（IL-12）合成增加； 2）促进T细胞的活化。
          • CD40L结合
            • （1）促进B细胞的增殖、分化、抗体生成及抗体类别转换； （2）诱导记忆性B细胞的产生。
        • CD2（LFA-2）
          • （1）90%以上成熟T细胞表达 （2）其配体为LFA-3（CD58），二者相互作用介导T细胞和APC及靶细胞之间的黏附，为T细胞提供活化信号。 （3）又名绵羊红细胞（SRBC）受体。
        • LFA-1和ICAM-1
          • （1）介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。 （2）T细胞借助LFA-1与APC或靶细胞表面的ICAM-1结合
        • 丝裂原受体
          • (1)丝裂原可多克隆激活T细胞，使之活化、增殖、分化
          • (2)常见的丝裂原
            • 植物血凝素（PHA）---人T细胞活化 刀豆蛋白（ConA）---小鼠T细胞活化 美洲商陆（PWM）---T细胞和B细胞活化
        • 细胞因子受体
          • IL-1R，IL-2R，IL-4R，IL-6R，IL-7R，IL-12R，IFN-R等
  • 第三节 T细胞亚群
    • 分类
      • 一、根据所处的活化阶段分类
        • （一）初始T细胞（Naïve T cell）
          • 未接受过抗原刺激的成熟T细胞。处于细胞周期的G0期，存活期短，表达CD45RA和高水平L-选择素，参与淋巴细胞的再循环
          • 主要功能：识别抗原，无免疫效应功能
          • 在外周淋巴器官接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆T细胞
        • （二）效应T细胞（Effector T cell）
          • 被活化的T细胞处于细胞周期的G1期，可表达高亲和力IL-2受体（CD25），在IL-2低浓度下实现自分泌性增殖，还表达黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO
          • 向外周炎症组织迁移，不参与淋巴细胞再循环
        • （三）记忆性T细胞（Memory T cell）
          • 处于细胞周期的G0期，存活期长，可达数年，通过自发增殖维持一定数量
          • 表达CD45RO和黏附分子，参与淋巴细胞再循环
          • 记忆T细胞介导再次免疫应答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞和记忆T细胞
      • 二、根据TCR类型分类
        • （一）TCR abT细胞
          • 占脾脏、淋巴结和循环T细胞的95%以上
        • （二）TCR ¡dT细胞
          • 分布于皮肤和黏膜组织处，识别抗原无MHC限制性；
          • 识别由CD1分子提呈的糖脂、糖蛋白、HSP等；
          • 抗感染和抗肿瘤；
          • 活化后，通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用，介导炎症反应。
      • 三、根据是否表达CD4和CD8分类
      • 四、根据功能特征分类
        • （一）辅助性T细胞-Th细胞（Helper T cell）
          • 
          • 主要为CD4+T细胞
          • Th1介导细胞免疫应答，IFN-g和IL-12促进Th1分化
            • IFN-g：活化巨噬细胞； IL-2、 IL-12和IFN- g：增强NK细胞杀伤能力； IL-2、IFN- g：刺激CTL细胞； TNF：诱导靶细胞调亡、促进炎症反应； 参与迟发性超敏反应； 参与类风湿性关节炎和多发性硬化症的发生
          • Th2介导体液免疫应答，IL-4促进Th2分化
            • IL-4、IL-5、IL-10、IL-13促进B细胞活化、增殖、分化，产生抗体，促进体液免疫
            • 参与变态反应（IgE）和抗寄生虫感染（嗜酸性粒细胞）
            • 促进特应性皮炎和支气管哮喘的发生
          • Th3分泌TGF-b发挥免疫抑制作用
          • Th17分泌IL-17，参与固有免疫和炎症的发生，在自身免疫病的发生和发展中发挥重要作用
          • Tfh分泌IL-21，辅助B细胞应答
        • （二）细胞毒性T细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL）
          • CD8+T细胞
          • 主要功能
            • 具有细胞毒作用的T细胞主要包括：CTL细胞、TCRgdT细胞和NK1.1T细胞
            • 直接杀伤靶细胞
              • 穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、淋巴毒素、FasL/Fas、TNF-a
          • 效应
            • CTL细胞主要杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体（病毒或胞内菌）的细胞、肿瘤细胞或移植细胞等。原则上可识别清除所有改变了的自身细胞
          • 功能
            • 高效特异地杀伤靶细胞，而不损坏正常细胞
          • 特点
            • CTL细胞杀伤受MHC-I类分子的严格限制性，对靶细胞的杀伤具有特异性、程序性和快速性的特点
        • （三）调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）
          • 表型
            • CD3+CD4+CD25+Foxp3+
          • 作用
            • 直接接触或分泌抑制性细胞因子（ IL-10、 IL-35、TGF-b）发挥抑制作用
          • 其他调节性T细胞
            • CD8+T细胞（CD8+Treg
              • 抑制自身反应性CD4+T细胞、移植排斥反应
            • Th1细胞、Th2细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞等
  • 小 结
    • 
    • T细胞的发育分化场所：胸腺
    • 主要事件
      • 功能性TCR的表达
      • 自身MHC的限制性（阳性选择）
      • 自身耐受（阴性选择）的形成
    • T细胞分类
      • 按所处活化阶段不同：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞
      • 按TCR类型不同：abT细胞和 gdT细胞
      • 按CD分子分亚群： CD4+T细胞、CD8+T细胞
      • 按功能特征分： 辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（Tc）和调节性T细胞（Treg）