第十二、十三章：B、T介导的免疫应答

这是一篇关于第十二、十三章：B、T介导的免疫应答的思维导图，分别介绍了B淋巴细胞的免疫应答和T淋巴细胞的免疫应答相关的知识点总结，供大家学习借鉴。

B、T介导的免疫应答

• B 淋巴细胞介导的特异性免疫应答 （Humoral immune response)
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  • 第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答
    • T、B细胞相互作用 Th细胞辅助B细胞免疫应答 ①Th细胞提供B细胞活化的第二信号（CD40/CD40L）； ②Th细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化 (Th1 IL-2、IFN-γ、Th2 IL-4、5、6) B细胞作为APC活化T细胞 ①B细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽-MHCⅡ类分子复合物） ②活化的B细胞提供T细胞活化的第二信号（B7/CD28） 注：Th细胞对B细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心
    • 一、 B细胞对TD抗原的识别
      • BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性
      • B细胞活化的第一信号
        • BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号
      • B细胞活化的第二信号
        • h细胞活化后通过表达的CD40L与B表面的CD40结合，提供B活化第二信号
      • B细胞内化与其BCR结合的抗原，进行加工处理，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞识别
      • B细胞抗原受体（BCR）复合物：mIg、Igα/Igβ（CD79a/CD79b）
      • B细胞活化辅助受体：CD19/CD21/CD81/CD225
        • 能够增强抗原诱导的信号传导； 降低BCR的内化，延长BCR刺激信号的作用时间
    • 二、B细胞活化需要的信号
      • B细胞活化的第一信号
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        • BCR特异性结合抗原启动第一信号，经由Igα/Igβ传导入胞内，B细胞共受体加强信号的传导
      • B细胞活化的第二信号（协同刺激信号）
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        • CD40L（活化的Th细胞）
    • 三、B细胞在生发中心的分化成熟
      • 生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成 1、体细胞高频突变 2、Ig亲和力成熟 3、Ig类别转换 最终形成浆细胞和记忆性B细胞。
      • （一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟
        • 点突变后产生了新的BCR克隆。其中一部分克隆获得更强的抗原亲和力而另一部分克隆亲和力降低，这些亚克隆在T细胞和FDC细胞介导下开始阳性选择，亲和力高的生存并继续突变，亲和力低的凋亡。 最后，产生的B细胞被称为经历了阳性选择的B细胞，它们可以分泌抗原特异性的高亲和力的IgG型抗体，并有一部分发育为记忆细胞。 阳性选择是抗体亲和力成熟的机制之一
        • 初次应答时，当大量抗原被清除，或再次免疫应答仅有少量抗原时，会优先结合高亲和力的BCR，产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟
        • 在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达IgG、IgA或IgE，而其IgV区不发生改变，这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同种型转换
        • 类别转换的遗传学基础是同一V区基因与不同重链C基因的重排
        • Ig的类别转换在抗原诱导下发生，接受Th细胞分泌的多种细胞因子的调节。
      • （二）Ig的类别转换
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      • （三）浆细胞的形成
        • 又称抗体形成细胞（antibody forming cell，AFC），能合成和分泌特异性抗体
        • 大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体
        • 表面不再表达BCR和MHCⅡ类分子，不能再与抗原起反应，也失去了与Th相互作用的能力
      • （四）记忆性B细胞的产生
        • 生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞，或成为记忆性细胞离开生发中心进入血液参与再循环
        • 记忆性B细胞不产生Ig，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig
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    • 四、B细胞的效应
      • 抗体的效应
      • 记忆性B细胞的效应
  • 第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答
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    • TI-1抗原
      • 又被称为B细胞丝裂原，如LPS，成熟或不成熟的B细胞均可被激活 
      • • （1）高浓度时经丝裂原受体与B细胞结合诱导多克隆B细胞增殖和分化； （2）低浓度时激活抗原特异性B细胞； （3）激活初始B细胞无需Th细胞辅助； （4）诱导产生低亲和力的IgM，单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性B细胞形成
    • TI-2抗原
      • （10通过其高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活，但过度交联会使成熟B细胞出现耐受。 （2）仅能激活成熟的B细胞，应答的主要是B-1细胞，5岁左右发育成熟。
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  • 第三节 体液免疫应答的一般规律
    • （一）初次应答
      • 潜伏期：抗原刺激后至血清中能测到特异抗体前的阶段； 对数期：抗体量呈指数增长； 平台期：血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平； 下降期：血清中抗体浓度慢慢下降
    • （二）再次应答
      • ①潜伏期短； ②诱发再次应答所需抗原剂量小； ③抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高； ④抗体维持时间长； ⑤再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG， 而初次应答中主要产生低亲和力的IgM
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  • 小 结
    • 体液免疫应答的定义； B细胞活化的信号要求（双信号学说） B细胞对TD、TI抗原的应答过程； 体液免疫应答的基本规律及其意义
  • 思 考 题
    • B细胞对TD和TI抗原是如何进行应答的？ 体液免疫应答的一般规律及其意义？
• T淋巴细胞介导的适应性免疫应答 T cell mediated immune response
  • 体内T、B淋巴细胞接受“非己”物质（抗原）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应性细胞，并产生一系列生物学效应（包括清除抗原）的全过程。包括：T细胞介导的细胞免疫应答、B细胞介导的体液免疫应答 一、细胞免疫应答： T细胞介导的免疫应答，初始T细胞通过其TCR与APC表面的pMHC特异性结合后，活化、增殖、分化为效应T细胞，完成对抗原的清除和对免疫应答的调节。 二、过程（三个阶段）： 1、T细胞特异性识别抗原阶段 2、T细胞活化、增殖和分化阶段 3、效应性T细胞的产生及效应阶段
  • 第一节 T细胞对抗原的识别
    • ·抗原识别（antigen recognition） 1、初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合。 2、T细胞特异性活化的第一步。 ·MHC限制性（MHC restriction） 1、TCR在特异性识别APC所提呈的抗原肽的同时，也必须识别复合物中的自身MHC分子。 2、任何T细胞仅识别由同一个体APC提呈的pMHC。 
    • 一、APC向T细胞提呈抗原的过程
    • 二、APC与T细胞的相互作用
      • （一） T细胞与APC的非特异性结合
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        • 1、粘附分子介导； 2、可逆且短暂; 3、未识别抗原肽，T细胞解离，定居在外周免疫器官或再次进入淋巴细胞循环； 4、识别抗原肽，发生特异性结合。
      • （二） T细胞与APC的特异性结合
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        • 1、TCR-CD3 +pMHC： 特异性结合； 2、LAF-1/ICAM-1：亲和力增强，稳定并延长结合； 3、CD4/CD8共受体： 分别识别MHC II/I类分子，增强亲合力； 4、共刺激分子：相互配对，维持和加强直接接触
      • （三）免疫突触 （ immunological synapse ）
        • 1. 定义：APC与T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞的接触部位形成的特殊结构，又称T细胞突触（T cell synapse）
        • 2. 中心：TCR与抗原肽-MHC复合物，T细胞的辅助分子（CD4、CD8分子）和相应配体
        • 3. 周边：粘附分子
        • 4. 形成的三个阶段
        • 5. 特征和作用
          • （1）增强TCR和pMHC相互作用的亲合力 (2）促进T细胞信号传导分子的相互作用； (3)促进T细胞的激活和细胞效应的有效发挥；
  • 第二节 T细胞的活化、增殖和分化
    • 一、T细胞的活化信号
      • （一）T细胞活化的第一信号 （TCR + pMHC）
        • 1. CD3分子的活化：ITAM 酪氨酸磷酸化
        • 2. Lck、Fyn 、 ZAP-70的活化，通过级联反应活化靶基因
        • 3. 形成应答的特异性；诱导表达高亲合力的IL-2R
      • （二）T细胞活化的第二信号 （协同刺激分子的配对）
      • （三）细胞因子促进T细胞增殖和分化
        • 1. 双信号+细胞因子→→T细胞充分活化
        • 2. 活化的APC和T细胞可分泌多种细胞因子
          • IL-2：T细胞自分泌生长因子，促进T细胞增殖 ； IFN-g, IL-1, IL-4
        • 3. 促进T细胞增殖，参与T细胞分化
        • 4. 缺乏细胞因子，导致细胞活化后凋亡
    • 二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因
      • 信号转导： TCR胞外区可识别抗原肽，但胞质区很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的辅助才能将抗原刺激信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，调节相关靶基因的转录
    • 三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
      • 1、CD4+T细胞的分化
        • 细胞因子促进Th细胞分化 —Th1和Th2细胞； —Th17、 Tfh细胞； —Treg细胞（CD4+CD25+Foxp3+） —记忆T细胞
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      • 2、CD8+T细胞的分化
        • 杀伤靶细胞，初始性CD8+T细胞比CD4+T细胞需要更强的共刺激信号。
        • 根据共刺激信号的来源，CTL的活化有两种方式
          • Th细胞依赖性
            • Th依赖性CTL细胞活化：需要APC和Th1的辅助
              • -CTL作用的靶细胞多低表达或不表达协同刺激分子；- -需要专职APC参与加工处理抗原； -Th细胞分泌IL-2诱导CTL前体活化
          • Th细胞非依赖性
            • 高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需Th细胞的辅助直接刺激CD8+T细胞分化为CTL
  • 第三节 T细胞的免疫效应和转归
    • 一、Th的免疫效应
      • （一）Th1的效应
        • 1. 通过直接接触诱导CTL分化， 介导细胞免疫（主要清除胞内感染的病原体）
        • 2. 通过释放细胞因子，募集活化巨噬细胞、淋巴细胞，诱导细胞免疫，参与迟发型（IV型）超敏反应
          • -Th1对巨噬细胞的作用 -Th1对淋巴细胞的作用 -Th1对中性粒细胞的作用
        • 3. Th1对巨噬细胞的作用
        • 4. Th1对淋巴细胞的作用
          • -分泌IL-2等，促进Th1、 Th2、 CTL和NK细胞活化、增殖； -分泌IFN-g等辅助B细胞分泌IgG，增强巨噬细胞的吞噬作用
        • 5. Th1对中性粒细胞的作用
          • 通过产生淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞、促进吞噬杀伤功能
      • （二）Th2的效应
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      • （三）Th17的效应：固有免疫
        • 1、分泌IL-17、22、21，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌细胞因子； 2、主要参与炎症反应、感染及自身免疫病； 3、趋化作用：分泌IL-8、MCP-1； 4、促进造血：G-CSF、GM-CSF； 5、诱导炎症：IL-1b、IL-6、TNF-a和PGE2
      • （四）Tfh的效应：辅助B细胞应答
        • 1、分泌IL-21； 2、并通过表达的CD40L和ICOS与B 细胞表达的CD40和ICOSL相互作用，辅助B 细胞在生发中心的存活、增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟
      • （五）调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）的效应
        • 表型：CD3+CD4+CD25+Foxp3+
        • 作用：直接接触或分泌抑制性细胞因子（ IL-10、 IL-35、TGF-）发挥抑制作用
    • 二、CTL的免疫效应
      • （一）效应
        • （1）杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌）的细胞，肿瘤细胞或移植反应中的移植细胞等； （2）产生细胞因子调节免疫应答
      • （二）特点
        • 高效、特异，不损伤正常细胞，受MHC-I类分子的严格限
      • （三） CTL杀伤靶细胞的过程
        • 1、效-靶细胞结合（识别启动阶段）
        • 2、CTL的极化
          • TCR、共受体向效-靶接触部位聚集，CTL内细胞骨架系统、高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位聚集并重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响
        • 3、致死性攻击
          • （1）CTL胞质颗粒中效应分子释放到效-靶结合面，效应分子对靶细胞进行致死性攻击，多种机制诱导靶细胞凋亡
          • （2）CTL脱离靶细胞，寻找下一个目标
      • （四）CTL 杀伤靶细胞的机制
        • 1. 穿孔素（perforin） / 颗粒酶（granzyme）途径
          • （1）CD8+CTL→特异识别pMHC I（靶细胞表面） → 穿孔素→ 形成膜孔道 →靶 细胞裂解死亡； （2）颗粒酶→ （通过膜孔道）进入靶细胞→激活凋亡相关酶系统→细胞凋亡
        • 2. 死亡受体（Fas/FasL）途径
          • 活化后CTL表达FasL，并分泌TNF-，可与靶细胞上的Fas和TNF受体结合，激活caspase参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡
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    • 三、特异性细胞免疫应答的生物学意义
      • 1. 抗感染
        • 细胞内寄生病原体感染：胞内寄生细菌、病毒、真菌、寄生虫
      • 2. 抗肿瘤
        • CTL对肿瘤的杀伤；细胞因子的直接抑瘤作用；细胞因子激活巨噬细胞或NK细胞的细胞毒作用；细胞因子的其他抗肿瘤作用
      • 3. 免疫病理作用
        • 迟发型超敏反应；移植排斥；自身免疫性疾病
    • 四、活化T细胞的转归
      • （一）效应T细胞的抑制或清除
        • 1. Treg的免疫抑制作用
          • 免疫应答晚期被诱导
        • 2. 活化诱导的细胞死亡 （ activation-induced cell death, AICD）
          • （1）免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡
          • （2）活化T细胞表达Fas增多，多种细胞表达的FasL与之结合，启动活化T细胞的凋亡信号，诱导细胞凋亡
          • （3）凋亡的细胞被巨噬细胞清除
      • （二）记忆T细胞（memory T cell，Tm）的形成和作用
        • 1. Tm的表型
          • CD45RA–，CD45RO+
        • 2. Tm的作用特点
          • （1）产生更快、更强、更有效的再次免疫应答
            • -更容易被激活，较低抗原浓度下即可活化 -活化时对协同刺激信号的依赖性降低 -分泌更多的细胞因子且对细胞因子的作用更加敏感
          • （2）存活
        • 3. CD8+记忆T细胞
  • 小 结
    • 1. 细胞免疫应答的三个阶段
    • 2. T淋巴细胞活化的两个重要信号
      • 第一信号： 第二信号：正性和负性协同刺激信号
    • 3. 效应性Th和CTL细胞的主要生物学功能
    • 4. CTL细胞杀伤靶细胞的基本过程和主要机制
    • 5. 特异性细胞免疫应答的生物学意义
• 掌握：T细胞活化的信号要求； CD4＋T及CD8＋T细胞介导的免疫效应及发生过程； 特异性细胞免疫应答的生物学意义。 了解：T细胞活化信号转导过程及活化后基因表达； 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化。
• 学习要点 掌握Ｂ细胞对TD抗原免疫应答的基本过程； 掌握Ｂ细胞活化信号要求； 掌握体液应答的一般规律及其意义; 熟悉Ｂ细胞对TI抗原的应答； 了解B细胞的分化成熟、增殖和分化的特点