生物信息学中的统计方法

生物信息学中的统计方法包括：1.序列比对方法，2.基因表达谱数据的获取及标准化，3.基因表达聚类分析方法，4.差异表达基因的筛选，5.基因调控网络分析。

生物信息学中的统计方法

• 1.序列比对方法
  • 1.序列数据库
    • 1.序列比对：是生物信息学的核心研究内容之一，也是进行各种序列分析任务的基本方法。在生物学研究过程中，为了确定新测序列的生物属性，经常需要进行序列同源性分析，就是将新的序列加入到一组与之同源，但来自不同物种的序列中进行多序列同时比较，以确定该序列与其他序列间的同源性大小。这是理论分析方法中最关键的一步，完成这一工作通常使用序列比对的方法。
    • 2.测定的是核酸
    • 3.生物医学研究重点在基因组学和蛋白质组学
  • 2.序列数据库文本搜索
  • 3.系列数据库的相似性搜索
    • 1.依据：系列的编码序列
    • 2.用途
      • 1.确定一个新的核酸或蛋白质序列是否曾经报道过
      • 2.了解查血序列的性质，如查询序列来源，序列是否编码序列
      • 3.分析序列是否属于某个蛋白质家族，从而决定查询序列的生物学重要性。
      • 4.判定设计的寡核苷酸探针特异性
      • 5.预测查询序列的空间结构
      • 6.研究查询序列的分子进化关系
    • 3.概念
      • 1.生物序列的相似性：指一种很直接的数量关系，比如：A序列和B序列的性死刑是80%，或者4/5，这是个量化关系
      • 2.生物序列的同源性：指从一些数据中推断出的两个基因或蛋白质序列具有共同祖先的结论。属于质的判断
      • 3.注意：A和B 的关系只有是同源或者非同源序列关系，而说A和B的同源性为80%是不科学的
    • 4.输入与输出
      • 1.输入：查询序列
      • 2.输出：一系列与查询系列相似的序列，这群序列是根据查询序列的相似性打分高于一定的阈值筛选出来的。
      • 3.程序：BLAST,FASTA
  • 4.序列相似性比较算法
    • 1，相似分数：当我们将检索序列与数据库中的所有序列一一比较时，度量序列两两之间相似程度的分数称为。。。
      • 1.评价性能
        • 1.一类是找到数据库中真正与检索序列存在遗传和结构关系的序列，阴影条的分布
        • 2.另一类;区分与检索序列不存在相似关系的序列，亮条的分布
        • 3.比较结果是：亮条和阴影条不重合时候评价效果最好。
    • 2.序列对齐
      • 1.序列分析是以研究核酸、蛋白质序列间相似性(similarity)为基础的。因为只有通过发现新序列与已知序列间相似，才能获得关于新序列的遗传、结构信息。“对齐方法”是研究如何以数量的方式来描述序列之间的相似性。
      • 2.对齐alignment方法缺点：两序列长度常不同，遗传进化中DNA的删除，插入突变并不罕见。易夸大序列间距离
      • 3.比对划分：
        • 1.整体比对
        • 2.局部比对
      • 4.Smith-Waterman算法：动态规划
        • 1.fasta算法：蛋白质或DNA序列比较工具，发展早，牺牲少许正确性或最佳比对来换取执行时间的做法
        • 2.blast算法：短时间内，可将查询序列与数据库所有序列比对。最常使用。
  • 5,几个重要的生物信息科研机构/核苷酸序列数据库
    • 1.NCBI美国国立生物技术信息中心
      • 1.GeneBank
      • 2.拥有所有可以公开获得的DNA序列
      • 3.以指数形式增长，核酸碱基数目大概每14个月就翻一倍
      • 4.现有拥有来自47000个物种的30亿个碱基
    • 2.EMBL欧洲分析生物学实验室
      • 子主题
    • 3.DDBJ:日本国立遗传研究所
    • 4.MEGL里昂的分子进化研究组
    • 主要功能和作用：1.建立关于分子生物学，生物化学，和遗传学知识的存储和分析自动系统；建立用于分析生物学重要分子和复合物的结构和功能的，计算机信息处理方法；促进生物技术研究者和医药治疗人员对数据库和软件的使用；在全世界范围内进行生物技术信息的收集与合作。
  • 6.几个重要的蛋白质序列数据库
    • 1.测定效率低于核酸，由核酸序列推导得出。
    • 1.PIR：美国国立生物医学研究所建立
    • 2.MIPS：德国Max Planck生化学院建立
    • 3.JIPID：日本国立遗传学研究所建立
    • 4.PIR+MIPS+JIPID=PIR-International
• 2.基因表达谱数据的获取及标准化
  • 1.基因表达数据获取
    • 1.生物芯片：指高密度固定在相互支持介质上的生物信息分子如基因片段，cDNA片段或多肽或蛋白质的微阵列杂交型芯片，阵列中诶个分子的序列及位置都是已知的，并且是预先设定好的序列点阵
    • 2.基因芯片：基因芯片指将大量寡核苷酸探针或靶DNA固定于支持物（substrate）上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量和序列信息。它的特点是快速，高通量，微型化，自动化，低成本。通过基因芯片技术可以获得不同类型的数据。基因芯片数据的标准化实质就是校正并减少系统变异产生的误差，使得基因表达数据真实地反映测量样品的生物学差异，使其处理后的数据更加具有合理性和可比性；同时保留由真正生物学原因引起的基因表达水平高相关性。标准化关键之处就是如何找出标准化因子 (normalization factor, NF)。
    • 3.基因表达矩阵：基于不同的基因在多张芯片或者说多个样本上表达谱的一个情况，经过合并处理以后，就可以得到一个基因表达矩阵。
    • 3.理想的基因芯片性质：芯片单元的性状和尺寸相同；每个单元的中心位于像素点上，无灰尘等引起的噪声信号；最小和均匀的图背景强度
  • 2.标准化：
    • 1.误差来源
    • 2.图像处理：栅格化；图像分割，抽取亮度，背景校正，基因芯片图像滤波去燥
    • 3.标准化方法：参照点标准化，总强度标准化，局部加权线性回归标准化，局部均值化标准化
• 3.基因表达聚类分析方法
  • 基因表达聚类分析目的：确定相似表达模式的基因，相似的基因可能具有共同的特征，就是通过各种不同的数学模型，对具有相同统计行为的多个基因进行归类，广泛应用于肿瘤分子分型、肿瘤标志基因筛选和疾病研究、实验样本分类等。
• 4.差异表达基因的筛选
  • 1.倍数分析法（Ratio分析）：计算每一个基因在两个实验条件下的Ratio值，简单直观，但阈值划分主观性较强。
  • 2.两样本t检验法：两组间差异表达基因的最简单统计推断方法。
  • 3.Wilcoxon秩和检验：是一种用于分析微阵列数据非参数方法。
  • 4.SAM方法：适用于不同设计和资料类型的微阵列数据差异表达基因的筛选。
  • 5.Bonferroni校正法、Sidak校正法：都是针对多重检验可能导致的I类错误增大而对样本P值进行修正。
• 5.基因调控网络分析
  • 1.布尔网络模型：基因表达仅仅被描述成两个水平或状态，每个基因的表达水平同其他基因的表达水平在功能上是相关的。在不知道定量细节情况下研究基因的共有调控行为，可以捕获典型的遗传行为。
  • 2.PBN模型：在布尔网络模型基础上增加了对父代基因集合的概率选择，合并了基于规则的基因之间的依赖关系，可进行全局网络动态的系统研究可以在数据和模型选择上处理不确定性。
  • 3.加权矩阵模型：该模型中一个基因的表达值是其他基因表达值的函数 。
  • 4,。线性组合模型：一种连续网络模型，将一个基因的表达值用其他基因表达值的甲醛和表示，权是基因之间相互关系的量化，正权表示基因促进作用，负权表示基因有抑制作用，0表示两基因之间不存在调控关系
  • 5.相关系数模型：能分析两基因之间是否有调控关系
  • 6.整数非线性规划模型：利用小波分析方法在不同尺度上进行聚类分析，利用熵对各基因赋权，在此基础之上建立整数非线性规划模型，辅以相关系数加以筛选判别，最终建立基因表达调控网络。