第七章《抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药》

乙酰胆碱酯酶主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，也存在于胆碱能神经元和红细胞中，可将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸，终止乙酰胆碱的作用。抗胆碱酯酶药可与乙酰胆碱酯酶结合，使乙酰胆碱酯酶活性受抑，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。低剂量可逆的抗胆碱酯酶药可治疗重症肌无力和阿尔茨海默病，而难逆性抗胆碱酯酶药如有机磷酸酯类则主要是农业杀虫剂。

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

• 抗胆碱酯酶药
  • 抗胆碱酯酶药可与乙酰胆碱酯酶结合，使乙酰胆碱酯酶活性受抑，导致胆碱能神经末稍释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。
  • 易逆性的抗胆碱酯酶药 （新斯的明）
    • 竞争性与AhcE结合，抑制AhcE活性。表现出M样和N样作用。（可逆性）
    • 药理作用
      • 眼
        • 使位于虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近视状态。
      • 胃肠道
        • 1.可促进胃平滑肌收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。 2.对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩张的患者，能促进食管的蠕动，并增加其张力。 3.可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。
      • 骨骼肌神经肌肉接头
        • ¤抗AChE 药可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛。 ¤但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要由于神经肌肉运动终板去极化所致。
        • ¤尤其对箭毒样竞争性神经肌肉阻滞剂所致的肌无力作用明显，对重症肌无力有效。 ¤大剂量时，由于体内堆积的 ACh导致肌纤维震颤，继而整个运动单位的肌束震颤，随着体内 AChE 抑制程度的加重，肌张力逐渐下降。
      • 心血管系统
        • 由于副交感神经对心脏的支配占优势，ACh 对心脏的主要作用表现为心率减慢、心输出量下降。
        • AChE 抑制剂对血管平滑肌和血压的影响较直接作用的胆碱受体激动剂弱。
      • 其他
        • 低剂量的抗 AChE 药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用，较高剂量可增加基础分泌率。
        • 本类药物还可引起细支气管和输尿管平滑肌收缩，使后者的蠕动增加。
        • 对中枢各部位有一定兴奋作用，但在高剂量时，常引起抑制或麻痹，与血氧过低密切相关。
    • 临床应用
      • ¤重症肌无力：患者血清中存在乙酰胆碱受体抗体，可抑制Ahc与受体结合。（新斯的明、吡斯的明和安贝氯铵） ¤手术后腹胀及尿潴留。 ¤阵发性室上性心动过速。 ¤肌松药过量的解救（新斯的明、依酚氯铵和加兰他敏。）：筒箭毒碱过量时的解救阿托品等药物中毒的解救，常用毒扁豆碱。 ¤青光眼：以毒扁豆碱、地美溴铵较为多用。 ¤阿尔茨海默病（AD）：他克林、多奈哌齐和加兰他敏可用于轻、中度 AD的治疗。
    • 不良反应
      • 过量可出现“胆碱能危象”，阿托品可对抗M样症状。
    • 常用药物
      • 新斯的明
        • 直接激动骨骼肌运动终板上的 Nn受体，对骨骼肌兴奋作用较强，胃肠平滑肌的作用次之，对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱。
        • ¤用于治疗重症肌无力及腹部手术后的肠麻痹。 ¤尚可用于阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性反应。 ¤禁用于机械性肠或泌尿道梗阻患者。
      • 吡斯的明
        • 作用类似于新斯的明，但起效缓慢，作用时间较长。用于治疗重症肌无力，手术后功能性肠胀气及尿潴留等。
      • 依酚氯铵
        • 本品可用于鉴别重症肌无力患者新斯的明或吡斯的明的用量不足、恰当或逾量。
      • 安贝氯铵
        • 主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。
      • 毒扁豆碱
        • ¤作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大，与其交替使用可增强缩瞳效果。 ¤用于治疗急性青光眼，可先用本品滴眼数次，后改用毛果芸香碱维持疗效。
      • 地美溴铵
        • 用于治疗无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物无效的患者。
  • 难逆性的抗胆碱酯酶药 （有机磷酸酯类）
    • 中毒机制
      • 有机磷酸酯类其亲电子性的磷原子与胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸上的羟基以共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解ACh的能力，造成ACh在体内大量堆积，引起中毒症状。
    • 中毒症状
      • 急性中毒
        • 胆碱能神经突触
          • ¤瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视物模糊和眼眉疼痛，泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌增加。 ¤胃肠道症状：表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。
        • 胆碱能神经肌肉接头
          • 表现为肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可导致明显的肌麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。
        • 中枢神经系统
          • 表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识模糊、共济失调、谵言、反射消失、昏迷等症状。严重中毒晚期，出现呼吸抑制。
      • 慢性中毒
        • 主要表现为血中 AChE 活性持续明显下降。体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。
    • 中毒诊断及防治
      • 诊断
        • ¤主要依据毒物接触史和临床体征。 ¤测定其红细胞和血浆中的 AChE活性。
      • 预防
        • 预防为主的方针。
      • 急性中毒的治疗
        • 消除毒物
          • ¤一旦发现中毒，应立即把患者移出现场，去除污染的衣物。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。 ¤经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的 2%碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，随后给予硫酸镁导泻。 ¤美曲膦酯（敌百虫）口服中毒时，不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。
        • 解毒药物
          • ¤阿托品：能迅速对抗体内ACh 的M样作用。 §开始时可用阿托品2～4mg 静脉注射，亦可肌内注射。 §如无效，可每隔5～10分钟肌内注射 2mg，直至 M 胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状，即阿托品化。 §阿托品化：瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、肺部啰音显著减少或消失、心率加快等。
          • ¤AChE复活药：常用的药物有氯解磷定、碘解磷定和双复磷等。 ¤AChE复活药足量的指标：N样中毒症状全部消失，全血或红细胞中 AChE 活性分别恢复到50%~60%或30%以上。
          • 应用原则：联合用药、尽早用药、足量用药、重复用药。
      • 慢性中毒
        • 避免接触、加强防护、对症治疗
• 胆碱酯酶复活药
  • 氯解磷定
    • 主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒。对乐果无效。必须与阿托品合用。
    • ¤不良反应：肌内注射局部有轻微疼痛。静脉注射过快（>500mg/min）可出现头痛、眩晕、乏力、视物模糊、恶心及心动过速。 ¤剂量过大（>8g/24h）时，其本身也可以抑制 AChE，使神经肌肉传导阻滞，严重者呈癫痫样发作、抽搐、呼吸抑制。
  • 碘解磷定
    • 对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对美曲膦酯（敌百虫）、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。
  • 双复磷
    • ¤作用较强而持久，易进入血脑屏障，能缓解M样和N样及中枢神经症状。 ¤对大多数有机磷酸酯类中毒有较好的疗效。 ¤过量可出现神经肌肉传导阻断，偶见中毒性黄疸。
• 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 1.易逆性抗胆碱酯酶药 （1）作用机制 （2）药理作用 （3）新斯的明的临床应用 2.难逆性抗胆碱酯酶药 （1）毒理作用机制 （2）急性中毒 3.胆碱酯酶复活药： 碘解磷定的药理作用及临床应用