药剂学——液体制剂1

方剂调配和制剂制备合称为药剂学。其研究对象主要是药物制剂。药剂学主要讲述研究药物配制理论、生产技术以及质量控制合理利用等方面的内容。

液体制剂

• 第一节 概述
  • 液体制剂概念；药物分散用不同的分散方法和分散程度在适宜的分散介质中制成的液态制剂
    • 液体制剂的概念——分散介质 溶液概念中——溶剂
  • 药物制剂的特点
    • 优点
      • 1、药物分散度大——吸收快
      • 2、调节浓度——能减少某些药物的刺激性，如溴化物、碘化物水合氯醛等
      • 3、给药途径广泛，可内服，可外用
      • 4、易于分剂量——服用方便，特别适用于儿童和老年患者
    • 缺点
      • 1、分散度大——药物的化学稳定性问题
      • 2，分散度大，比表面积大——制剂和药物的物理稳定性问题
        • 液体制剂的理化性质、稳定度等与药物粒子的大小和分散度有关系
      • 3，液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便，成本高
      • 4，以水为溶剂液体制剂容易霉变
  • 质量要求
    • 均相液体制剂澄明
    • 非均相液体制剂均匀
    • 稳定，无刺激，防腐 便于携带等
  • 液体制剂的分类
    • 按分散体系分类
      • 均相体系（分子离子）形式
        • 低分子溶液剂（真溶液）＜1nm
        • 高分子溶液剂
      • 非均相体系（微粒或液滴形式）
        • 溶胶剂
        • 乳剂＞100nm
        • 混悬剂＞500nm
    • 按给药途径分类
      • 内服
      • 外用
• 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
  • 一，液体制剂的常用溶剂
    • 溶剂的选择原则 p106
      • 对药物有较好的溶解性和分散性
      • 化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应
      • 不影响药效的发挥和含量测定
      • 毒性小，无刺激性，无不适的臭味
    • 极性溶剂
      • 水，最常用，与乙醇、甘油、丙二醇任意比例混合，溶解范围广； 易水解，氧化的药物在水中不稳定，易霉变，不宜长期贮存 用纯化水
      • 甘油，无色粘稠液体，味甜，能与水和乙醇混合，常用作保湿剂和防腐剂
      • 二甲基亚砜，无色透明液体，强吸湿性，对皮肤和粘膜穿透能力强 万能溶媒
    • 半极性溶剂
      • 乙醇；无色澄明，20%以上稀乙醇有防腐作用， 易挥发易燃烧；作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂
      • 丙二醇；无色透明粘稠，与甘油性质基本相同，粘度较小，优于甘油；用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，甘油替代品
      • 聚乙二醇；化学性质稳定、不易水解、强亲水性，溶解范围广
    • 非极性溶剂
      • 脂肪油；常用非极性溶剂，包括花生油、豆油；易氧化酸败，易于碱性物质发生皂化，多为外用制剂
      • 液体石蜡；无色透明油状，液状烃混合物，化学性质稳定，在肠道不溶解不吸收，能溶解脂溶性药物
      • 乙酸乙酯；无色油状，具有挥发性、可燃性，能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，常用于搽剂的溶剂
  • 二、液体制剂常用附加剂
    • 增溶剂，具有增溶能力的表面活性剂。与溶质形成胶团使得难溶性物在溶剂中溶解度增大 常用非离子型表面活性剂，如聚山梨酯类（吐温）和聚氧乙烯脂肪酸脂类等
    • 助溶剂；在助溶过程加入的第三种物质。助溶机制；形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，多为低分子化合物
    • 潜溶剂；某一比例混合溶剂中，药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大，这种现象称为潜溶，这种混合溶剂称潜溶剂。潜溶剂形成氢键与溶质结合，增大溶解度 与水形成潜溶剂的有，乙醇、丙二醇、甘油等
    • 4.防腐剂
      • 防腐措施：1.减少环境污染 2.控制辅料和原料的质量，防止污染， 3.添加防腐剂
      • 优良防腐剂的条件 p108
        • 在抑菌范围内对人体无害，无刺激性，内服制剂无特殊臭味
        • 在水中有较大溶解度，能达到防腐所需浓度
        • 不影响制剂理化性质和药理作用，不受药物影响
        • 对大多数微生物具有较强的抑制作用
        • 本身的理化性质和抗微生物作用稳定
        • 在贮存、使用期间稳定，不与包装材料起作用
      • 1.对羟基苯x酸酯（尼泊金）： 烷基数增加抑制菌的能力增大，溶解度下降； 酸性中作用最强。 2.苯甲酸和苯甲酸钠，防腐作用是未解离的分子，酸性中效果比较好，最适PH为4，0.25％苯甲酸和尼泊金0.05％-0.1％作用效果最好 3.山梨酸防腐作用是未解离的分子，最适ph为4.5。 4.苯扎溴铵，新洁尔灭，阳离子表面活性剂，在酸碱溶液中稳定，多外用。 5.醋酸氯已定，广谱外用。6.邻苯基苯酚 7.其他防腐剂
    • 5.抗氧化剂
      • 水溶性抗氧化剂
        • 焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠 偏酸性药液用 亚硫酸钠和硫代硫酸钠 偏碱性药液用
      • 油溶性抗氧化剂
        • 二丁基苯酚 维生素e
    • 6.矫味剂
      • 概念;掩盖和矫正药物制剂不良味道的制剂
      • 1.甜味剂：天然，蔗糖、甜菊甙（常与蔗糖和糖精钠合用） 合成，糖精钠、阿司帕坦（阿巴斯甜）
      • 2.芳香剂（香料和香精），天然 柠檬挥发油 人工合成 苹果香精
      • 3.胶浆剂，粘稠缓和，干扰味蕾。常用羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶等
      • 4.泡腾剂，麻痹味蕾。碳酸氢盐与 枸橼酸或者酒石酸混合
    • 7.着色剂
      • 天然色素 植物色素如红色苏木、甜菜根，黄色姜黄、胡萝卜素，绿色叶绿酸铜钠盐等；矿物色素如氧化铁
      • 合成色素 内服苋菜红、柠檬黄、胭脂红等； 外用 伊红 品红 没蓝
• 第三节 低分子溶剂
  • 概念：指小分子药物以分子或者离子状态分散在均相溶剂中制成供内服或外用的澄清液体制剂
  • 一、溶液剂
    • 指药物溶解于溶剂中制成供内服或外用的澄清液体制剂
    • 制备方法 1.溶解法 2.稀释法 3.化学反应法
    • 举例；复方碘溶液
  • 二、芳香水剂
    • 芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液 露剂 水蒸气蒸馏 浓芳香水剂 水加yichun
    • 制备方法 溶解法 稀释法 水蒸气蒸馏法
  • 三、糖浆剂
    • 指含有药物浓蔗糖水溶液，供口服。药物可以是化学药物或是药材的提取物。 分为单糖浆 矫味糖浆 药用糖浆 儿童较喜欢。高渗透压，不易长微生物。单糖浆可作矫味剂或助悬剂
    • 糖浆剂的制备
      • 溶解法
        • 热溶法；适用于对热稳定的药物和有色糖浆制备
          • 优点；蔗糖溶解速度快，生长期微生物易被杀死，高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快，转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。
          • 缺点；加热过久或超过100°，特别在酸性下，易水解成葡萄糖和果糖，制品颜色容易变深
        • 冷溶法；
          • 优点；适合于对热不稳定或挥发性药物，制备的糖浆剂颜色较浅
          • 缺点；生产周期长，生产制备过程中容易污染微生物
      • 混合法
        • 优点；简便、灵活，可大量也可小量配制，但糖浆含糖量较低，特别注意防腐。
      • 制备糖浆剂注意的问题
        • 1.药物加入方法
        • 2.制备时注意器皿、染菌、温度、时间等
    • 质量要求；含蔗糖不低于45%，避菌环境配制，灌装于灭菌容器。应澄清。必要时添加乙醇、甘油或其他多元醇。低浓度糖浆一定加防腐剂。必要时加色素
  • 四、醑剂
    • 挥发性物质的浓乙醇溶液，可供内服外用
  • 五、酊剂
    • 药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成澄清液体制剂
  • 六、甘油剂
    • 药物溶于甘油中制成的专供外用的液体剂。
• 第四节 胶体制剂
  • 一、高分子溶液剂
    • 概述
      • 高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定体系
    • 性质
      • 1.荷电性 带正电如壳聚糖，带负电如阿拉伯胶、海藻酸钠，蛋白质类 带正电和负电 电性由配合决定 明胶和蛋白质 2 .高渗透压 3.粘度 分子量越大粘度越大 4.凝胶性 5.聚结特性
    • 制备
      • 第一：有限溶胀过程。第二：无限溶胀过程。分散、溶胀及溶解
  • 二、溶胶剂
    • 定义
      • 固体药物微细粒子分散在液体中形成的非均相分散体系，亦称疏水性胶体溶液。热力学不稳定体系
    • 胶体的构造与性质
      • 1，胶体的双电层构造
      • 2，胶体的性质
        • 光学性质--丁达尔效应
        • 电学性质--双电层结构，产生电泳现象
        • 动力学性质：布朗运动
        • 稳定性----热力学不稳定系统
    • 溶胶的制备
      • 分散法 凝聚法
• 第五节 混悬剂
  • 一，概述
    • 混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。0.5~10um小者0.1um大者大于50um，属于热力学不稳定的粗分散系
    • 适合对象
      • 1.难溶性药物或溶解度小 2.两种溶液混合析出固体 3.缓释目的
        • 注意；剧毒药和剂量小的药物不应制成混悬液
    • 混悬剂质量要求：1.药物本身化学性质稳定，微粒大小根据用途有不同要求，有一定的粘度要求，2.外用混悬剂应容易涂布，粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块，轻摇后迅速均匀分散
  • 二，混悬剂的物理稳定性
    • 沉降速度，stokes定律
      • 增加混悬剂稳定性的方法：1.减小微粒半径、2.减小密度差、3.加入高分子助悬剂、3.其他如表面活性剂
    • 微粒的荷电与水化
      • 解离与吸附，水化膜，双水层
      • 作用：增加了混悬剂的稳定性
    • 絮凝与反絮凝
      • 絮凝：混合微粒形成疏松聚集体的过程 絮凝剂：加入一定的电解质，降低∑电位，微粒间的电荷排斥力下降，使得混合微粒变成疏松的絮状聚集体 絮凝状态特点：1.沉降速度快 2.明显沉降面 3. 沉降体积大 4.振摇后恢复均匀 常用电解质：枸橼酸盐，磷酸盐等
      • 反絮凝剂：徐凝状态到非絮凝状态的电解质
    • 微粒成长与晶型的转变
      • 亚稳定到稳定形态 缓慢转换 无定形到 稳定性 快速转换
  • 三、混悬剂的稳定剂
    • 助悬剂
      • 增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂
      • 分类
        • 低分子助悬剂
          • 常用甘油糖浆
        • 高分子助悬剂
          • 天然高分子助悬剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸
          • 半合成或合成高分子，例如甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，卡波普
      • 触变胶
    • 润湿剂
      • 指能增加疏水性药物微粒被分散介质间的润湿的能力附加剂
      • HLB值伟7-9的表面活性剂：聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，磷脂类，波洛沙姆等
    • 絮凝剂与反絮凝剂
      • 絮凝剂 ：向混悬剂中加入适量的无机电解质，使混悬剂微粒的电位降低至一定程度使混悬剂产生絮凝，加入的电解质称絮凝剂
      • 反絮凝剂 ：加入电解质使电位增加，防止发生絮凝，起这种作用的电解质称为反絮凝剂
  • 四，混悬剂的制备
    • 1.机械分散法 固体粉碎成微粒再分散到分散介质中
    • 2.凝聚法 物理凝聚法：分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。 化学凝聚法：化学反应式两种药物生成难溶性药物的微颗粒，再混悬于分散介质中
  • 五、混悬剂的质量评价
    • 1.微粒大小
    • 2.沉降溶剂比
    • 3.絮凝度
    • 4.重新分散性
    • 5.∑电位
    • 6.流变学特征
• 第六节 乳剂
  • 一、概述
    • 定义；指两种互不相容或者极微溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系
    • 乳剂的特征；热力学不稳定体系(聚集）动力学不稳定体系（沉降或漂浮）
    • 乳剂的基本组成：水相 油相 乳化剂
    • 乳剂分类： 分散相液滴大小分类 ： 普通乳剂（1-100μm） 亚微乳 （0.1-1μm） 纳米乳（10-100nm） 乳剂的结构分类:o/w型乳剂 w/o型乳剂 复乳
    • 乳剂的特点;1.液滴分散度大--吸收快，药效好，生物利用度高 2.油性药物制成乳剂--计量准确，服用方便 3.o/w型乳剂--掩盖药物不良臭味，并可加入矫味剂 4.外用乳剂--改善皮肤、黏膜对药物的通透性，减少药物的刺激性 5.静脉注射乳剂--分布快，有靶向性；静脉营养乳剂是高能营养输液的重要组成成分
  • 二、乳化剂
    • 概述
      • 乳化剂；一类能使互不相容的液体形成稳定乳化液的物质。是乳剂的主要组成成分，在乳剂的形成，稳定性及药效发挥等方面起重要作用
      • 乳化剂作用：1.降低界面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜，形成电屏障，保持一定的分散度和稳定性
      • 乳化剂具备条件：1.有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜 2.有一定的生理适应能力，无近期和远期的毒性，无刺激性 3.受各种因素影响小 4.稳定性好
    • 乳化剂种类
      • 1.天然乳化剂
        • 亲水性高分子，o/w型乳化剂 如阿拉伯胶，卵磷脂等
      • 2.表面活性剂类乳化剂
        • 阴离子性、非离子型、两性离子型
      • 3.固体微粒乳化剂
        • 小于90°o/w型乳剂，大于90°w/o型乳剂
      • 4.辅助乳化剂（和乳化剂合用可以增加乳剂稳定性的乳化剂）
        • 1.提高水相黏度 2.提高油相黏度
    • 乳化剂的选择
      • 1.根据乳剂类型选择 HLB:3~8 w/o；HLB:8~16 o/w
      • 2.根据给药途径选择 口服乳剂选用o/w型，常用高分子化合物或者聚山梨酯类。外用乳剂 选用表面活性剂类乳化剂
      • 3.根据乳化剂性能选择 同类别选择乳化性能好，刺激小，配伍变化少的乳化剂
      • 4.混合乳化剂的选择 混合物的HlB计算公式;HLB混合=（HLBa×wa+HLBb×wb）/wa+wb
  • 三、乳化剂形成理论
    • 降低表面张力
    • 形成牢固的乳化膜
  • 四、影响乳剂类型的主要因素P123
    • 乳化剂分子结构和性质的影响
    • 相体积比的影响 最大74%
  • 五、乳剂稳定性
    • 分层
    • 絮凝
    • 转相
    • 合并与破裂
    • 酸败
  • 六、乳剂的制备
    • 1.油中乳化法 2.水中乳化法 3.新生皂法 4.两相交替加入法 5.机械法 6.纳米乳的制备 7.复合乳剂的制备
  • 七、乳剂的质量评定
    • 粒径
    • 分层现象
    • 乳滴的合并速度
    • 稳定常数的测定
• 第七节其他液体制剂
  • 搽剂，涂剂和涂膜剂，洗剂，滴鼻剂，滴耳剂，含漱剂，滴牙剂，灌肠剂，合剂