药剂学-缓控释制剂

所谓缓释制剂（sustained-release preparations）系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控 释制剂 controlled release preparations 系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。

缓控释制剂

• 概述
  • 调试制剂
    • 缓释
    • 控释
    • 迟释
      • 肠溶制剂、脉冲制剂
  • 缓释制剂与控释制剂的差别
    • 释药特征不同
      • 缓释制剂：先快后慢非恒速，一级动力学
      • 控释制剂：恒速，零级动力学
    • 体内药动学特征不同
      • 缓释制剂：达不到↓效果
      • 控释制剂：维持一个恒定的水平，“峰谷”波动小
  • 特点
    • 优点
      • 减少毒副作用，增强疗效
        • （血药浓度平稳，“峰谷”波动小）
      • 减少药物的对胃部的刺激
        • （口服后延迟到场内释放？？？）
      • 提高药物的稳定性
      • 药物定位释放
      • 减少服药次数，提高患者顺应性
        • （长期服药慢性病，如心血管疾病心绞痛高血压哮喘）
      • 减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效
    • 局限性
      • 灵活性降低（对剂量的调节）
        • 不能立刻停止治疗
      • 基于健康人群的平均动力学参数而设计
      • 昂贵
        • 涉及特殊设备和工艺
• 药物的选择
  • 制剂选择要考虑临床应用要求、药物理化特性、生物药剂学特性
    • 并非所有的药物均能制成缓控释制剂
  • 1.适当的半衰期
    • 半衰期2~8h
      • 半衰期短，体内消除迅速，需要大幅增加剂量才达缓控释目的
      • 半衰期长，没必要制成缓控释制剂
  • 2.药物pKa、解离度和水溶性
    • pKa：弱酸或弱碱（大部分）
      • 需要了解吸收部位的pKa和吸收环境
    • 非解离性
      • 易过生物膜
    • 溶解度：下限0.01mg/ml
      • 溶解度<0.01mg/ml，本身具有内在缓释作用
  • 3.药物在胃肠道的稳定性良好
    • 口服给药在胃肠道停留时间长，酸碱水解，酶降解
      • 胃肠液中不稳定→不适合
  • 4.血药浓度与药理作用存在相关性
    • 否则无法证明是否长效
  • 5.有合适的给药剂量
    • 单服剂量很大（>0.1g） →服用和制备不便
    • 剂量需要精密调控
  • 6.有合适的药理作用与胃肠道吸收
• 设计要求
  • 相对生物利用度80%~120%（一般）
  • 峰浓度与谷浓度之比<=普通制剂
    • 可用波动百分数表示
• 原理
  • 缓控释制剂分类
    • 膜控型
    • 骨架型
    • 渗透泵型
    • 按结构及聚合物的性质
  • 主要原理
    • 溶出原理（Noyes-Whitney方程）
      • 控制颗粒大小
        • S：固体表面积
      • 与高分子化合物生成难溶性盐类
      • 将药物制成溶解度较小的盐类或酯类
      • Cs：药物的饱和浓度
    • 控制扩散的释药原理
      • 膜控扩散
      • 乙基纤维素不溶于水，甲基纤维素溶于水
    • 溶蚀与扩散相结合原理
    • 渗透压原理
    • 离子交换原理
• 主题
  • 缓控释骨架片
    • 缓控释骨架材料（决定特性）
      • 亲水凝胶性骨架材料
        • 释药速率α不同性能的聚合物，不同用量
      • 蜡质骨架材料（生物溶蚀性，可在胃肠道不断溶解释放）
        • 蜡纸骨架片制备方法
          • 湿法制粒压片
          • 溶剂蒸发技术
          • 熔融技术
          • 热混合法
      • 不溶性骨架材料
    • 分类
      • 多孔型骨架片
        • 少数？？零级
      • 无孔型骨架片
        • 服从一级或近一级释药动力学过程（少数零级）
  • 渗透泵型缓控释制剂
    • 释药动力：渗透压
    • 特征：零级释药动力学（口服中相对理想）
    • 单层渗透泵片
• 渗透剂通常为高分子材料或盐类，可吸水改变渗透压