导图社区 内科-6.5再生障碍性贫血
内容包括1.再障的概述(定义与分类)2.再障的临床表现与实验室检查及诊断鉴别 3.再障的治疗
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再障治疗
6.5 再障
再生障碍性贫血即衰竭
再生障碍性贫血AA(再障)
概述
定义
一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症,主要表现骨髓造血功能衰竭症.全血细胞减少及所致的贫血.出血.感染综合征
根据病情.血象.骨髓象.预后分类
重型SAA
极重型VSAA
非重型NSAA
中间型
轻型
病因与发病机制
病因
先天性
罕见,其主要类型为Fanconi贫血
病毒感染
特别是肝炎病毒.微小病毒B19.风疹病毒.EB病毒等
化学因素
抗肿瘤药物与苯
对骨髓的抑制与剂量相关
氯霉素抗生素.磺胺类药物.杀虫剂
与剂量关系不大,但与个人敏感有关
长期接触X射线.镭.放射性核素
可影响DNA 的复制,抑制细胞有丝分裂,干扰骨髓细胞生长,使造血干细胞数量减少
其他
如阵发性睡眠性血红蛋白尿.系统性红斑狼疮.胸腺瘤等
发病机制
造血干祖细胞缺陷 种子学说
CD34+(造血干细胞免疫标记)细胞明显减少,减少的程度与病情相关
CD34+细胞中具有自我更新能力的“类原始细胞”明显减少
AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低
体外对造血生长因子HGFS反应差
造血微环境异常 土壤学说
骨髓“脂肪化”,静脉窦壁水肿.出血.毛细血管坏死
部分骨髓基质细胞体外培养生长情况差,分泌的各类造血调控因子明显异于常人
骨髓移植不易成功
免疫因素介导的造血异常 虫害学说
主要机制
外周血.骨髓淋巴细胞比例增高
T细胞亚群失衡
Th1.CD8+T抑制细胞和γδTCR+T细胞比例增高
T细胞分泌的造血负调控因子明显增多
髓系细胞凋亡亢进
多数病人用免疫抑制治疗有效
AA为T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤,和(或)淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓造血衰竭
临床表现
特点
发病急,进展快,病情重
表现
红细胞↓→贫血
多呈进行性加重
红细胞寿命约为120天,起初不会表现严重贫血
苍白.乏力.头晕.心悸.气短
白细胞↓→感染
呼吸道感染最常见
多数病人有发热,体温在39度以上
革兰阴性杆菌.金黄色葡萄球菌.真菌为主,常合并败血症
血小板↓→出血
皮肤黏膜出血.内脏出血
颅内出血常危及生命
起病与进展缓慢,病情轻,易控制
贫血
慢性过程
感染
高热少见,易控制,很少持续7天以上
出血
多皮肤黏膜出血,内脏出血少见
实验室检查
血细胞合成减少,但不生产异型细胞
血象
SAA
重度全血细胞减少,正细胞正色素性贫血
红
网织红细胞<百分数0.005,绝对值<15×10^9/L
反应骨髓造血情况
正常在0.005-0.015之间
白
WBC＜2×10^9/L
正常在4-10×10^9/L
中性粒细胞ANC<0.5×10^9/L <0.2×10^9/L为极重型
正常为2-7×10^9/L,占比50%-75%
淋巴细胞比例明显增高,占比20%-40%
板
血小板PLT＜20×10^9/L
正常100-300×10^9/L
NSAA
全血细胞减少,但没SAA严重
骨髓象(胸骨+髂骨)
骨髓穿刺(首选)
多部位骨髓增生重度减低
粒.红系及巨核细胞数量明显减少且形态大致正常
非造血细胞(淋巴细胞.网状细胞.浆细胞.肥大细胞等)比例明显增高
造血细胞减少所致
骨髓小粒均空虚
骨髓小粒其间造血细胞减少
似SAA,但程度低
骨髓活检
全切片增生减低,造血组织减少,脂肪组织和非造血细胞增多,无异常细胞
注
其创伤大,一般不选用
发病机制及其他相关检查
CD8+T细胞增多
CD4+T细胞与CD8+T细胞的比值↓
CD4+T转化为Th1增多
Th1型细胞：Th2型细胞比值↑
分别清除细胞内和细胞外病原体
CD8+T抑制细胞.γδTCR+T细胞比例增高
血清IL-2.IFN-γ.TNF水平增高
骨髓细胞染色体核型正常
骨髓铁染色示贮铁增多
造血减少→原料堆积
中性粒细胞碱性磷酸酶NAP染色强阳性
原理
NAP主要存在于成熟阶段的分叶核及杆状核中性粒细胞,其他血细胞均呈阴性反应
增高见于再生障碍性贫血.类白血病反应.严重化脓性感染.急性淋巴细胞白血病.急性单核细胞白血病,慢性髓系白血病.骨髓纤维化.真性红细胞增多症
再生障碍性贫血
中性粒细胞的分化成熟没有障碍,因骨髓造血衰竭,幼稚细胞再生不足,未成熟中性粒细胞较少,成熟占主体
外周血中性粒细胞计数低,但NAP阳性率增高
慢性粒细胞性白血病
细胞恶性增殖,但细胞分化和成熟障碍
外周血中性粒细胞计数很高,但NAP阳性率降低
类白血病反应
指病人在某些情况下出现外周血白细胞显著增高,是正常骨髓对某些刺激的-种反应,外周血多为成熟白细胞
外周血中性粒细胞计数很高,NAP阳性率增高
降低见于单纯性病毒性感染.PNH.系统性红斑狼疮急性粒细胞白血病.慢性髓系白血病。
方法
外周血涂片经染色后,在油镜下连续观察100个中性粒细胞,记录其阳性反应细胞所占的百分率
定量测定,只测定中性粒是否成熟 发育正常,即使中性粒细胞减少其阳性率也不变
溶血实验均阴性
无细胞破坏
诊断
确诊
除外引起全血细胞减少的其他疾病
如PNH.Fanconi贫血.Evans综合征.免疫相关性全血细胞减少等
全血细胞减少,网织红百分数＜0.01
淋巴细胞比例增高
骨髓象
骨髓多部位增生减低
SAA＜正常25%
NSAA<正常50%
造血细胞减少→非造血细胞比例增高
骨髓小粒空虚
骨髓活检显示造血组织均匀减少,出现脂肪组织
一般无肝脾肿大
溶贫肝脾大
分型
SAA-I/AAA
发病急,贫血进行性加重,常伴严重感染和出血
满足三种二
中性粒细胞ANC<0.5×10^9/L,极重型VSAA<0.2×10^9/L
SAA-Ⅱ
由NSAA/CAA(未满足AAA标准的AA)恶化,转化为的SAA-Ⅰ
鉴别
阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH
典型病人有血红蛋白尿发作,易鉴别
不典型者无血红蛋白尿发作,全血细胞减少,骨髓可增生减低,骨髓或外周血可发现CD55-.CD59-的各系血细胞
骨髓增生异常综合征MDS
其中的难治性贫血RA有全血细胞减少,网织红有时不高甚至降低,骨髓也可低增生,但有病态造血,早期髓系细胞相关抗原(CD34)表达增多,可有染色体核型异常
自身抗体介导的全血细胞减少
Evans综合征
可测及外周成熟血细胞的自身抗体
免疫相关性全血细胞减少
可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体
导致
可有全血细胞减少并骨髓增生减低,但外周血网织红或ANC比例不低甚至偏高,骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”
Th1：Th2降低.CD5+B细胞比例增高.血清IL-4和IL-10水平增高
对糖皮质激素.大剂量丙种球蛋白.CD20单克隆抗体或环磷酰胺的治疗反应较好
急性白血病AL
白细胞减少和低增生性AL
早期肝.脾.淋巴结不肿大,外周两系或三系血细胞减少
血象或骨髓象可发现原始粒.单或原幼淋巴细胞明显增多
部分急性早幼粒细胞白血病
外周血呈全血细胞减少,骨髓象. 染色体异位t(15；17)和PML-RARa融合基因
急性造血功能停滞
一种骨髓突然停止造血的现象
常由感染(微小病毒B19)和药物引起
多见于慢性溶血性贫血的患者,但也偶可见于正常人
发生在慢性溶血性贫血的患者中的急性造血功能停滞就是再障危象
起病多伴高热,贫血重,进展快。病程有自限性,不需要特殊治疗,2～6周可恢复
以贫血为主
网织红细胞明显减少或缺如,部分也可有白细胞和血小板的减少
骨髓增生度自活跃至减少不等,以红系减少为著,可伴有其他细胞系的降低,病程恢复期有时能发现特征性的巨大原始红细胞
治疗
支持治疗
保护措施
预防感染(注意饮食及环境卫生,SAA保护性隔离)
避免出血(防止外伤及剧烈活动)
杜绝接触各类危险因素(包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物)
酌情预防性给予抗真菌治疗
必要的心理护理
对症治疗
纠正贫血
通常Hb小于60g/L且病人对贫血耐受较差时可输血
控制出血
用促凝血药(止血药),如酚磺乙胺(止血敏)等
合并血浆纤溶酶活性增高者
可用抗纤溶药,如氨基己酸(泌尿生殖系统出血病人禁用)
女性子宫出血
可肌注丙酸睾酮
血小板减少引起的严重出血
输浓缩血小板
当任意供者的血小板输注无效时,改输HLA配型相配的血小板
凝血因子不足(如肝炎)时,应予纠正
控制感染
感染性发热,应取可疑感染部位的分泌物或尿.大便.血液等作细菌培养和药敏试验,并用广谱抗生素治疗
待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素
当长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调时
可用两性霉素B
护肝
护肝药物
去铁
长期输血的病人血清铁蛋白水平增高,血清铁蛋白超过1000μg/L(铁过载),可酌情祛铁治疗
疫苗接种(不主张)
针对发病机制的治疗
免疫抑制治疗
抗淋巴/胸腺细胞免疫球蛋白 ALG/ATG
ATG是通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制而发挥作用
主要用于SAA(昂贵,用于重症)
用药前做药敏试验
可配合环孢素CsA组成强效抑制剂
环孢素
所有AA
CD3单克隆抗体.吗替麦考酚酯.环磷酰胺.甲泼尼龙
促造血治疗
雄激素
用于全部AA
使用后2-3月后起效
常见
司坦唑醇/康力龙.十一酸睾酮/安雄.达那唑.丙酸睾酮
造血生长因子
全部AA(尤其SAA)
G-CSF.EPO.TPO.艾曲波帕.血小板生成素TPO
异基因造血干细胞移植
40岁以下,无感染及其他并发症.有合适供体的SAA病人,可首先考虑
疗效标准
三个月内不输血
无效
经充分治疗后,症状.血常规未达明显进步
明显进步(Hb恢复)
贫血.出血症状明显好转
Hb增长30g/L以上
维持3个月
缓解(白细胞恢复)
贫血.出血症状消失
Hb男性>120g/L.女性>110g/L
WBC>3.5×10^9/L
PLT有所恢复
随访3个月病情稳定或继续进步
基本治愈(血小板恢复)
ANC>1.5×10^9/L
PLT>100×10^9/L
随访1年以上未复发
