药物代谢反应

药物化学之药物代谢反应知识梳理，包括药物代谢酶、药物代谢在药物研究中的应用、第Ⅱ相的生物转化等内容。

药物代谢反应

• 概述
  • 药物代谢：在酶的作用下将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排除体外
  • 第Ⅰ相的生物转化：官能团反应，在酶的催化下对药物分子进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团
  • 第Ⅱ相的生物转化：结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，经共价键结合，生成极性大、易溶于水、和易排除体外的结合物
• 药物代谢酶
  • 细胞色素P-450酶系
    • 主要的药物代谢酶系，是一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共同参与
    • 当两个药物由一个酶代谢时，，若两个药物同时使用，其中一个药物会降低CYP-450对另一个药物的代谢
  • 还原酶系
    • 催化药物在体内进行还原反应，使药物结构中的羰基转变成羟基，将非胺类化合物还原成胺类
    • 氧化-还原酶系，具双重功能
    • 醛-酮还原酶系，需NADPH或NADH作为辅酶，双功能酶
    • 其他酶系：谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
  • 过氧化物酶和单加氧酶
    • 属于血红素蛋白，以过氧化物作为氧的来源
    • CYP-450酶系、黄素单加氧酶（FMO）、多巴胺β-羟化酶
  • 水解酶
    • 参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，大多存在于血浆、肝、肾和肠中
• 药物代谢在药物研究中的应用
  • 设计与发现新药
    • 寻找和发现新的先导化合物
    • 先导化合物的结构修饰
    • 对新药研究的指导作用
  • 优化药物的药动学性质
    • 通过修饰缩短药物的作用时间
    • 通过修饰延长药物的作用时间
    • 通过修饰提高药物的生物利用度
    • 指导设计适当的剂型
  • 解释药物的作用机制
• 第Ⅱ相的生物转化
  • 葡糖醛酸的结合
    • 葡糖醛酸以活化型的尿苷-5-二磷酸-α-D-葡糖醛酸（UDPGA）作为辅酶，在转移酶的作用下，使葡糖醛酸和药物或代谢产物结合，以β-糖苷键结合
    • O-葡糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在低剂量下发生
    • 参与N-葡糖醛酸苷化反应的胺，有芳香胺、脂肪胺、酰胺、磺酰胺
    • C-葡糖醛酸苷化反应通常是在含1,3-二羰基解构的活性碳原子上
  • 硫酸酯化结合
    • 在磺基转移酶的催化下，体内活化型的硫酸化剂PAPS提供活性硫酸基，底物形成硫酸酯
    • 只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合物，反应是具有较高的亲和力，反应较为迅速
    • 酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡糖醛酸苷化反应是竞争性反应
  • 与氨基酸的结合
    • 在辅酶A的作用下，羧酸与辅酶A上的巯基形成酰化物，再在氨基酸N-酰化转移酶催化下，形成N-酰化氨基酸结合物
    • 参与反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸主要是生物体内内源性氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的反应最为常见
  • 谷胱甘肽结合
    • 主要有亲核取代反应、Michael加成反应及还原反应；最后谷胱甘肽结合物降解生成巯基尿酸衍生物排出体外；谷胱甘肽与酰卤的反应是体内解毒反应
  • 乙酰化结合
    • 将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺，乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化合物
    • 含伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢产物
  • 甲基化结合
    • 甲基化反应是在甲基转移酶的作用下一S-腺苷-L-甲硫氨酸辅酶进行反应，主要是儿茶酚结构活性物质等的代谢
• 第Ⅰ相的生物转化
  • 氧化反应
    • 芳环及碳-碳不饱和键的氧化
      • 含芳环药物
        • CYP-450酶系催化
        • 一般规律：供电子取代基生成酚羟基的位置在取代基的邻对位；吸电子取代基生成酚羟基的位置在取代基的间位；取代基位置受立体位阻的影响；药物分子含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢
      • 含烯烃药物
        • 烯烃类化合物代谢生成环氧化合物，再被转化为二羟基化合物
      • 含炔烃药物
        • 连接在端基碳原子，形成稀酮中间体，可被水解成羧酸或与烷基进行亲核性烷基化反应
        • 连接在非端基炔键碳原子上，则发生N-烷基化反应
    • 饱和碳原子的氧化
      • 含脂环和非脂环结构的化合物
        • 烷烃类药物经CYP-450酶系氧化生成含自由基的中间体，经转化生成羟基化合物或脱氢生成烯烃化合物
        • ω-氧化：长碳链上的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，再脱氢生成羧基
        • ω-1氧化：在碳链末端倒数第二位碳原子上
        • 在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物
        • 环己基的C-3及C-4上氧化生成羟基化合物
      • 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
        • 当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，由于受到sp2碳原子的作用，使活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易氧化生成羟基化合物
    • 含氮化合物的氧化
      • N-脱烷基化和脱氨反应
        • 碳-氮键断裂，α-氢原子被氧化成羟基，生成的α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解
        • 胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含α氢原子的基团
        • 叔胺的脱烷基化反应比肿胺快
      • N-氧化反应
        • 叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和肿胺类药物的这种代谢通常比较少，伯胺和肿胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类药物也会经历N-氧化代谢
    • 含氧化合物的氧化
      • 醚类药物在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C-O键断裂，脱羟基生成羟基化合物，以及羰基化合物
    • 含硫化合物的氧化
      • S-脱烷基
        • 硫醚经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物
      • 氧化脱硫
        • C=S和P=S的化合物经氧化代谢后生成C=O和P=O化合物
      • S-氧化反应
        • 在黄素单加氧酶或CYP-450酶，氧化生成亚砜，亚砜还会进一步氧化生成砜
    • 醇和醛的氧化
      • 含醇烃基的药物在体内醇脱氢酶的作用下得到相应羰基化合物
      • 伯醇氧化成醛再进一步氧化成羧酸；仲醇氧化成酮或同叔醇一样直接排出体外
  • 还原反应
    • 羰基的还原
      • 酮羰基经酮还原酶作用生成仲醇；脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，还原成一个手性羰基，主要是S-构型；α，β-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇
    • 硝基的还原
      • 芳香族硝基，在CYP-450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，经亚硝基、羟基胺等中间步骤，还原成芳香氨基（羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒）
    • 偶氮基的还原
      • 经CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌还原酶催化，偶氮键先还原成氢化偶氮键，最后断裂成二个氨基
  • 脱卤素反应
    • 卤代烃常见代谢途径，CYP-450酶系催化卤代烃生成偕卤醇，再消除卤氢酸得到羰基化合物，代谢分子需至少一个卤素和一个α-氢原子
  • 水解反应
    • 羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等代谢生成酸及醇或胺
    • 在酯酶和酰胺酶催化下进行；体内酯酶水解有时具有一定的选择性；酯基的水解代谢受到空间位阻的影响；体内酯酶和酰胺酶的水解有立体专一性