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药理学·调血脂药与抗动脉粥样硬化药
药理学的调血脂药与抗动脉粥样硬化药章节的知识点归纳，介绍了调血脂药、抗氧化剂、多烯脂肪酸/多不饱和脂肪酸类PUFAs、黏多糖和多糖类。
编辑于2023-07-09 19:33:31
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药理学·调血脂药与抗动脉粥样硬化药
概念
动脉粥样硬化AS
性质
遗传与环境因素共同作用的慢性炎症过程
特点
累及大动脉、中动脉
冠状动脉、脑动脉、主动脉尤甚
血脂异常
性质
动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要危险因素
特点
LDL-c（LDL胆固醇）、TG↑
调血脂药
主要降低TC、LDL
概念
机制
抑制肝细胞内胆固醇的合成
加速LDL分解
减少肠道内胆固醇的吸收
作用
降低冠心病和脑血管病的发病率和死亡率
他汀类
概念
性质
羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂
经典
洛伐他汀
临床最先应用的HMG-CoA还原酶抑制药
辛伐他汀（洛伐他汀的甲基化衍生物）
普伐他汀（美伐他汀的活性代谢产物）
美伐他汀
阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀
人工合成品
化学结构
二羟基庚酸结构（抑制HHM-CoA还原酶的必需基团）
体内过程
肝脏首过效应强
肝脏CYP3A4代谢
胆汁（大部分）、肾脏排泄
药理作用
调血脂作用
表现
TC↓、LDL-C↓、TG↓、VLDL↓、TG↓
HDL-C↑
特点
用药2周后显效，4~6周高峰
治疗剂量，下降强度，LDL-C>TC>TG>HDL-C(可能略↑)
他汀疗效6%效应
任何一种他汀类剂量增倍，LDL-C进一步降低幅度仅约6%
机制
HMG-CoA 还原酶（内源性胆固醇合成的限速酶），HMG-CoA→甲羟戊酸MVA
他汀类药物及其代谢产物，与HMG-CoA化学结构相似，竞争性抑制
竞争性抑制
他汀类药物及其代谢产物，对HMG-CoA合成酶的亲和力是HMG-CoA的数千倍
亲和力高
表现
胆固醇合成受阻
负反馈调节→肝细胞表面LDL-R数量↑或活性↑
LDL摄取↑→LDL受体途径代谢→胆汁酸合成↑、排泄↑
血浆LDL↓
VLDL代谢↑、合成和释放↓→血浆VLDL↓
小结
非调血脂性作用/ 多效性作用
改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性
抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进 VSMCs 凋亡
降低血浆CRP，减轻AS的炎症反应
抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能
抗血栓作用
抑制血小板聚集
提高纤溶活性发挥
抗氧化作用
清除氧自由基→防止斑块内LDL氧化→维持斑块稳定，防止破裂
减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定和缩小动脉粥样硬化斑块
基质金属蛋白酶MMP→降低纤维帽的抗张强度，斑块破裂
TNF-α→增加纤维帽脆性、刺激表达MMP
他汀类药物——下调MMP、干扰TNF-α表达并下调其含量、降低巨噬细胞活性、抑制T细胞活性
肾保护作用
依赖降低胆固醇的肾保护作用（纠正脂代谢异常引发的慢性肾损害）
减轻肾损害程度（抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等）
临床应用
调节血脂
杂合子家族性和非家族性IIa、IIb、III型高脂蛋白血症
高胆固醇血症（2型糖尿病、肾病综合征所致）
一级和二级冠心病的预防
肾病综合征
抑制肾小球系膜细胞增殖
延缓肾动脉硬化
保护肾功能，减少肾损伤
预防心脑血管急性事件（缺血性脑卒中、心肌梗死、心绞痛）
增加粥样斑块的稳定性、缩小斑块
抑制血管成形术后再狭窄
缓解器官移植后的排斥反应
治疗骨质疏松症
不良反应
特点
不良反应少而轻
表现
暂时性反应
胃肠反应、皮肤潮红、头痛失眠等
肌肉不良反应
肌痛、肌炎、横纹肌溶解症
注意事项
孕妇、儿童、哺乳期妇女、肝肾功能异常者，禁用
肝病史者，慎用
用药期间应定期检测肝功能
药物相互作用
胆固醇吸收抑制药
协同作用
胆汁酸结合树脂类
TC、LDL-C降低程度↑
贝特类或烟酸
TC降低效应↑，肌病发生率↑
能影响CYP3A4的药物
肌病发生率↑
香豆素类抗凝药
凝血酶原时间延长
经典
洛伐他汀
性质
内酯环前药
特点
对肝高度选择性
剂量依赖性
作用
调血脂作用稳定
辛伐他汀
性质
内酯环前药
作用
调血脂（>洛伐他汀）
HDL↑、Apo AI↑（>阿托伐他汀）
显著延缓AS进程
减少心脏事件和不稳定型心绞痛的发生
普伐他汀
作用
降脂作用
抑制单核-巨噬细胞向内皮的黏附和聚集
抗炎作用，减少心血管疾病
应用
治疗急性冠脉综合征
氟伐他汀
机制
阻断 HMG-CoA 还原酶的底物和产物、抑制MVA合成
作用
调血脂作用
增加 NO 活性、改善内皮功能、抗VSMCs增殖→预防斑块形成
降低血浆 Lp(a) 水平
抑制血小板活性
改善胰岛素抵抗
阿托伐他汀
特点
作用与适应症与氟伐他汀相似
降TG>氟伐他汀
瑞舒伐他汀
作用
抑制胆固醇合成
抑制HMG-CoA还原酶作用强而持久
表现
明显降低 LDL-C
升高 HDL-C
应用
治疗高脂血症和高胆固醇血症
胆固醇吸收抑制剂
胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）
经典
考来烯胺（消胆胺）
性质
苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂类
特点
氯化物呈白色或淡黄色球状颗粒或粉末，无臭或氨臭
考来替泊（降胆宁）
性质
二乙基五胺环氧氯丙烷聚合物
弱碱性阴离子交换树脂
特点
淡黄色，无臭无味
亲水性，含水50%，但不溶于水
药理作用
结合胆汁酸→胆汁酸失活油=→脂类（包括胆固醇）吸收↓
阻滞胆汁酸在肠道的重吸收
大量胆汁酸丢失→肝内胆固醇（7α-羟化酶）→胆汁酸
肝细胞中胆固醇↓→负反馈机制→肝细胞表面LDL-R数量↑或活性↑
LDL-C摄入↑→血浆TC、LDL-C↓
HMG-CoA 还原酶活性↑，但不能补偿胆固醇的减少
临床应用
治疗IIa、IIb、家族性杂合子高脂蛋白血症
纯合子家族性高胆固醇血症无效
治疗IIb型高脂蛋白血症 （与降TG、VLDL药合用）
不良反应
便秘、腹胀、嗳气、食欲减退等胃肠道症状
转氨酶升高、高氯酸血症、脂肪痢
药物相互作用
肠腔内，影响他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素(A、D、E、K)、叶酸、铁剂等的吸收
服此药1h前或4h后服上述药物
胆固醇吸收抑制药
依折麦布
药理作用
与小肠上皮刷状缘上的 NPC1L1蛋白特异性结合
抑制饮食及胆汁中胆固醇的吸收，但不影响胆汁酸和其他物质的吸收
临床应用
与他汀类合用，克服他汀类剂量增加而效果不显著增强的缺陷
与他汀类合用，降低心血管事件发生率
不良反应
头痛、乏力、腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心、ALT和AST↑、肌痛
酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶ACAT抑制药
机制
ACAT
Ch→ACAT→CE，促进VLDL的合成与释放，促进血管胆固醇蓄积
提高胆固醇在小肠的吸收
促进巨噬细胞和泡沫细胞的形成，促进AS进程
经典
甲亚油酰胺
药理作用
抑制ACAT、抑制CE合成
减少外源性胆固醇的吸收
抑制胆固醇向VLDL的转化
阻滞外周组织CE的蓄积
抑制泡沫细胞形成
临床应用
II型高脂蛋白血症
不良反应
欲减退、腹泻等
主要降低TG、VLDL
贝特类
药理作用
调血脂作用
TG↓、VLDL-C↓、TC↓、LDL-C↓
HDL-C↑
非调脂作用
抗凝血、抗血栓、抗炎作用等
抗AS
临床应用
以 TG、VLDL升高为主的原发性高脂血症
IIa、III、IV型高脂血症等
低HDL和高动脉粥样硬化性疾病风险的高脂蛋白血症
II型糖尿病等
不良反应
消化道反应
食欲缺乏、恶心、腹胀等
其他
乏力、头痛、失眠、皮疹、阳萎等
尿素氮↑、ALT↑、AST↑
横纹肌溶解症、肌红蛋白尿症、肾衰竭
注意事项
肝胆疾病、孕妇、儿童、肾功能不全者，禁用
不与他汀类合用（减少横纹肌溶解风险）
药物相互作用
口服抗凝药
增强抗凝活性
他汀类
肌病风险↑
经典
吉非贝齐
明显降低冠心病死亡率
对血浆TG明显增高、伴HDL降低、LDL升高类型的高脂血症，疗效最好
非诺贝特
注意事项
肾功能不全者，慎用
药理作用
调血脂作用、阻止冠脉腔缩小
降低血浆纤维蛋白原
降低血浆粘稠度，改善血流动力学
苯扎贝特
临床应用
伴有血脂升高的2型糖尿病
药理作用
调血脂
降空腹血糖
降血浆FFA、纤维蛋白原、糖化Hb
抑制PLT凝集
烟酸
体内过程
口服吸收迅速而完全
生物利用度 95%
血浆蛋白结合率低
药理作用
降低细胞cAMP水平、降低激素敏感脂肪酶活性
VLDL合成和释放减少、LDL来源减少、HDL浓度↑、TG浓度↓
抑制 TXA2生成，促进PGI2生成→抑制血小板聚集、扩张血管
临床应用
广谱调血脂药（IIb、IV型高脂血症效果最好）
混合型高脂血症
高TG血症
低 HDL 血症
高 Lp(a)血症
不良反应
皮肤潮红、瘙痒、肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症等
刺激胃粘膜，加重或诱发消化道溃疡
注意事项
溃疡病、糖尿病、肝功能异常者，禁用
阿司匹林——缓解烟酸的皮肤血管扩张，延长其半衰期
阿昔莫司
性质
烟酸类似物
体内过程
口服吸收快而全
不与血浆蛋白结合
药理作用
类似烟酸
降低TG
升高HDL
临床应用
高 Lp(a)血症、2型糖尿病伴高脂血症
IIb、III、IV型高脂血症
抗氧化剂
普罗布考/丙丁酚
性质
疏水性抗氧化剂
体内过程
口服吸收低，不规则
主要蓄积于脂肪组织、肾上腺
药理作用
抗氧化作用
抑制 ox-LDL 的生成
减轻内皮细胞损伤
抑制单核细胞向内皮下游走
抑制清道夫受体摄取ox-LDL、抑制泡沫细胞生成
抑制VSMCs的增殖、迁移
调血脂作用
血浆 TC、LDL-C下降
HDL-C、Apo AI下降明显
对TG、VLDL无影响
抗AS
降低冠心病发病率
使AS病变停止发展或消退
缩小或消除黄色瘤
临床应用
各型高胆固醇血症
纯合子、杂合子家族性高胆固醇血症
黄色瘤
继发于肾病综合征或糖尿病的II型高脂蛋白血症
预防PTCA 后的再狭窄
不良反应
胃肠道反应（腹泻、腹胀、腹痛、恶心等）
嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等
Q-T间期延长
禁忌症
室性心律失常、Q-T间期延长、血钾过低者、心肌损伤者、孕妇、小儿禁用
Vit E
药理作用
清除氧自由基、过氧化物
抑制PLA2、脂氧酶
防止脂蛋白的氧化修饰
临床应用
抗AS
多烯脂肪酸/ 多不饱和脂肪酸类PUFAs
n-3型多烯脂肪酸
经典
二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA
药理作用
调血脂作用
降低 TG、VLDL-TG作用较强
升高HDL-C, Apo AI/Apo AII比值明显加大
非调血脂作用
取代AA，作为PG、LT的前体
取代AA形成TXA3,减弱TXA2的促血小板聚集、收缩血管作用
在血管壁，形成PGl3, 发挥与PG2I相似的扩血管、抗血小板聚集作用
呈较强的抗血小板聚集 、抗血栓形成、扩血管作用
抗血小板，抑制PDGF释放→抑制VSMCs的增殖和迁移
红细胞膜上的EPA、DHA，增加红细胞的可塑性，改善微循环
在白细胞，转化为LTB5，减弱LTB4的促白细胞向血管内皮的黏附和趋化
降低血中IL-1β、TNF浓度，抑制黏附分子活性
抑制AS早期多种炎症因子的表达
临床应用
高TG性高脂血症
心肌梗死
糖尿病并发高脂血症
不良反应
出血时间延长、免疫反应降低等
n-6型多烯脂肪酸
来源
植物油
经典
亚油酸LA、γ-亚麻酸γ-LNA
特点
降脂作用较弱，临床疗效不确切
黏多糖和多糖类
作用
抗AS 效应
降低TC、LDL、TG、VLDL, 升高HDL
对动脉内皮有高度亲和性，保护动脉内皮，中和多种血管活性物质
抑制白细胞向血管内皮黏附、向内皮下转移的抗炎症反应
阻滞VSMCs的增殖迁移
加强酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)的促微血管生成作用
抗血栓形成等
低分子量肝素LMWH
特点
分子量低，生物利用度较高
抗凝血作用较弱，抗血栓形成作用强
与血浆、血小板、 血管壁蛋白结合的亲和力较低
抗FXa活性>抗FIIa
临床应用
不稳定型心绞痛
急性心肌梗死
PPCA后再狭窄
天然类肝素
性质
一类存在于生物体内，有类似肝素结构的物质
经典
硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、冠心舒等
特点
抗FIIa作用弱，抗FXa作用强，半衰期长
作用
调血脂
降低心肌耗氧量
抗血小板
保护血管内皮、抑制VSMCs 增殖
阻止AS斑块形成等
临床应用
抗AS
缺血性心脑血管疾病