动物药理学第一章总论

动物药理学总论知识网络（完整）：药物的跨膜转运：（一）被动转运（大部分药物转运方式）；（二）主动转运（载体介导的逆浓度或逆电化学梯度的转运过程），竞争性抑制是载体转运的特征，也具有饱和性。

总论

• 第一节 药物效应动力学
  • 简称：药效学
    • 是研究药物接触或进入机体后，促进体表与内部环境的生理生化功能改变或抑制入侵的病原体，协助机体提高抗病能力的学科，是对药物作用机理的研究。
  • 一、药物作用
    • 概念：药物作用于机体而引起机体生理生化机能改变的反应。
    • 药物只能改变身体原有机能，而不能产生新的机能
    • （一）药物作用的基本形式
      • 兴奋药
      • 抑制药
      • 在一定条件下可以相互转化
    • （二）药物作用类型
      • 从药物作用范围
        • 局部作用：药物在用药部位产生作用（比如局部浸润麻醉）
        • 吸收作用（全身作用）：给药后，药物进入血液循环所发挥的作用（比如肌肉注射）
      • 从药物作用的顺序
        • 直接作用：药物进入机体后首先发生的原发性作用
        • 间接作用：通过直接作用的结果而产生的继发性作用成为间接作用
    • （三）药物的选择性
      • 细胞原生质毒作用（普遍细胞毒作用）：某些细胞能够使各种组织细胞的原生质发生沉淀或变性，从而影响一切活细胞最基本的生化过程（如消毒防腐药，作用于细菌病毒，也作用于动物体组织细胞，一般只体表消毒而不全身给药）
      • 药物的选择作用：药物在适当剂量时只对某一器官、组织产生主要或最明显的作用，而对其他器官或组织影响很小或几乎无作用。与剂量、组织特异性结构、动物机能状态等有关。
      • 产生选择作用原因：①亲和力不同；②转化速度不同；③受体分布不同
      • 一般选择性高，针对性强，产生较好的作用效果，很少或者没有副作用
        • 对于功能性药物而言，选择性越高越好，这样只针对单一靶组织、靶细胞起发挥作用；
        • 而对于抗病原体药物，对病原体的选择性越低就会更好
    • （四）兽药的防治作用
      • 概念：使用兽药后能达到防治动物疾病效果的作用
      • 分为
        • 对因治疗——治本
        • 对症治疗——治标
        • 相辅相成，不能偏废
    • （五）兽药的不良反应与报告制度
      • 不良反应
        • 概念：兽药在发挥防治作用的同时，产生与防治无关或有害的作用
        • 分为
          • ①副作用：是指药物在治疗剂量内出现的与治疗目的无关的作用，是用药前可以预料的
          • ②毒性作用：由于使用药剂量过大、速度太快或使用时间过长，超过机体的耐受能力而产生的一种对机体有害的作用
            • 急性中毒
            • 慢性中毒
              • 致畸、致癌、致突变（三致作用）属于药物慢性毒性作用中的特俗毒性
          • ③过敏反应：指极少数动物个体在应用某种药物后，所产生的一特殊性不良反应
          • ④继发反应：是指应用药物治疗动物疾病之后所引起的一种不良后果
          • ⑤后遗反应：指停药后血药浓度已降至阈值以下时的残存药理效应
  • 二、药物作用机理
    • （一）构效关系
      • 药物的化学结构与药物效应之间的关系
      • 1.基本骨架：一般来说化学结构非常相似的药物其药物效应有两种情况
        • （1）结构相似药物，常能与同一受体或酶结合，其药理作用相同或相似——拟似药
        • （2）结构相似药物，其药理作用相反——对抗药
      • 2.药物的立体异型
        • 一般左旋强于右旋
        • 药物侧链长短
        • 取代基团
    • （二）药物的特异性作用——受体学说
      • 受体：细胞膜上或细胞内一种具有特异功能的大分子蛋白质或酶，对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合，从而导致组织或器官发生特定的生物学效应
        • 受体本质是蛋白质，具有特异性
      • 特异性结构药物：药物的分子只在细胞表面或细胞内非常局限的特异性部位发生作用，因而需要剂量很小，浓度可以很低，这类药物分子与细胞受体的基因互相作用产生药理学效应
      • 内在活性：药物与受体形成复合物时具有的潜在影响机体生理生化反应及机能的特性
        • 兴奋药或激动药
        • 阻断药
        • 药物与受体结合亲和力大吗？“药物—受体“复合物能否产生显著生理学效应？
      • 受点：药物仅与受体分子中活性基团结合，这些基团被称为受点
      • 药物+受体=复合物，复合物引起效应器产生药物效应的可能有两种：
        • ①改变酶的活性
        • ②改变细胞通透性
    • （三）药物的非特异性作用机制
      • 某些药物的药理作用与其化学结构无直接关系，也不需要受体参与，通过理化性质影响药理作用，称为非特异性结构药物
        • 作用机制
          • ①对酶的作用
          • ②影响离子通道
          • ③对核酸的作用
          • ④影响神递质或体内自体活性物质
          • ⑤参与或干扰细胞代谢
          • ⑥影响免疫机能
          • ⑦理化条件改变
• 第二节 药物代谢动力学
  • 一、药物的跨膜转运
    • （一）被动转运（大部分药物转运方式）
      • 1.简单扩散（脂溶扩散）
      • 2，滤过（小分子，水溶性，极性或非极性物质转运方式）
    • （二）主动转运（载体介导的逆浓度或逆电化学梯度的转运过程），竞争性抑制是载体转运的特征，也具有饱和性
    • （三）易化扩散（促进扩散）载体介导的转运，也具有饱和性和竞争性特征（顺浓度梯度，不耗能，与主动转运区别）
    • （四）胞饮、吞噬作用（因生物膜具有流动性和可塑性）
    • （五）离子对转运 高度解离的化合物在胃肠道与某些内源性化合物结合，形成亲脂亲水性的离子对复合物，可通过被动扩散转运
  • 二、药物的体内过程
    • （一）药物的吸收（药物从用药部位进入血液循环的过程）
      • 1.不同给药途径药物的吸收速度不同（静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>口服>经肛>经皮）
      • 2.影响吸收的因素
        • ①内服给药
          • a.胃排空率
          • b.胃内容物酸碱度
            • 酸性药物在胃液中多不解离，容易吸收
            • 碱性药物在胃液中解离，不易吸收，要在小肠后吸收
          • c.胃肠内容物的充盈度
          • d.药物的相互作用
          • e.受过效应：内容药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象称首过效应
        • ②注射给药
        • ③呼吸道给药
        • ④皮肤给药
    • （二）药物分布（药物吸收血液后，通过血液循环到达一定组织器官的过程叫做药物分布）
      • 影响因素
        • 1.与血浆蛋白结合（重要因素，药+血浆蛋白，血液浓度低时可以释放出来，结合非特异性，一些要可以把另一些结合的药替换出来）
          • 血浆的蛋白影响因素
            • 药物浓度
            • 球蛋白质和量
            • 药物的解离常数
            • 子主题
        • 2.局部器官的血流量与脂肪组织（脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库）
        • 3.组织亲和力（碘在甲状腺当中浓度可比其他组织高一万倍）
        • 4.体内屏障
          • 血脑屏障（毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障+由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障）
            • • ①大分子、脂溶低、复合物不能通过
              • ②有中枢作用的药物脂溶度一定高
              • ③有载体转运，葡萄糖可通过
              • ④可变：炎症时，通透性高
          • 胎盘屏障（胎盘绒毛血流与子宫血窦间的屏障）
        • 5.体液酸碱度和药物的理化性质
      • 影响药物分布的主要因素
        • 药物通过各种生理屏障向不同部位转运过程
          • 影响药物分布的主要因素
            • ①体液pH和药物的理化性质
            • ②血液和组织间的浓度梯度
            • ③局部组织、器官的血流量
            • ④组织亲和力
    • （三）药物转化（药物作为外源性的活性物质在体内发生化学结构改变的过程，也叫做药物代谢）
      • 目的：生成更有利于排泄的代谢产物
      • 药物消除=药物代谢+药物排泄
      • 1.药物转化过程途径
        • 通常分为两部分组成
          • 第一步：氧化、还原和水解反应
            • 产生一些极性基团：-OH、-COOH等，这些基团有利于药物与内源性物质结合进行第二步反应
              • 一些药物第一步反应后才具有或加强作用，叫做代谢活化
              • 无活性母体药叫做前药
          • 第二部：结合反应
            • 经第一步代谢生成的极性代谢物或未经代谢的原型药物能与内源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸和氨基酸等结合，称为结合反应
              • 生成极性更强，更溶于水，更利于从尿液或胆汁排出代谢产物，药理作用完全消失称为解毒作用
      • 2.药物代谢酶系统
        • 肝微粒体药物代谢酶系统
          • 催化药物等外源性物质代谢
        • 非微粒体药酶系统
          • 结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性大的药物
        • 肠道菌群药酶系统
          • 有些药物能兴奋肝微粒体酶系统，促进其合成增加或活性增强，称为酶的诱导。
            • 酶的诱导可以使药物本身或其他药物代谢速率提高，使药理效应减弱，这就是药物产生耐药性的重要原因
    • （四）药物的排泄（药物以代谢产物或原形通过各种途径从体内排除的过程）
      • 肾排泄
      • 乳汁排泄等
  • 三、药物动力学的基本概念
    • （一）血药浓度和药时曲线
      • 血药浓度：一般指血浆中的药物浓度，是体内药物浓度的重要指标，不等于但正相关于作用部位的浓度
      • 血浆药物浓度—时间曲线（药时曲线）：在药动力学研究中，给药后不同时间采集血样，测定其药物浓度，常以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标，位置的曲线即为药时曲线
        • 非静脉给药分为三个时期
          • ①潜伏期（给药后开始出现药效的时间）
          • ②持续期（药物维持有效浓度的时间）
          • ③残留期（体内药物已降到有效浓度以下，但尚未完全消除的时间）
          • 达到峰浓度的时间叫做峰时
          • 子主题
    • (二）速率过程
      • 概念：药物体内过程导致在不同组织、器官、体液的药物浓度随时间变化而改变，此动态药物转运和转化过程称为动力学过程或速率过程。
      • 根据药物转运速率与药量或浓度之间的关系可分为
        • 一级速率过程
          • 单位时间内按照恒定比例转运或消
        • 零级速率过程
          • 单位时间消除恒量药物，消除速率与药量或浓度无关，半衰期不固定，可随给药剂量或浓度而变化
        • 和米-曼速率过程
          • 高浓度时为零级速率方程，低浓度时为一级速率方程
    • （三）房室模型
      • 概念：将机体·看成一个系统，系统内部根据药物转运和分布的动力学特点的差别分为若干房室，把具有相同或相似速率过程的部分组合成一个房室，进而可分为一房室、二房室、三房室。与器官组织的血流量、生物膜通透性、药物与组织亲和力等由一定关系。
        • 一房室：给药后瞬时平衡
        • 二房室：某些部位瞬时平衡，另一些中有一级速率过程，彼此近似，前者归为中央室，后者并成为外周室
        • 三房室：转运到外周室速率有较明显快慢之分
    • （四）药动力学主要参数极其意义
      • 1.消除半衰期：体内药物浓度或药量下降到一半所需的时间，简称半衰期，常用t1/2表示，半衰期与剂量无关，反应药物从体内消除的快慢。
      • 2.药时曲线下面积（AUC）：AUC反映到达全身循环的药物总量，大多药物AUC和剂量成正比，少数如水杨酸不成正比。
      • 3.表观分布容积（Vd）：药物在体内分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积，意义：反应药物在体内的分布情况，Vd值大，药物穿透组织越多，分布越广，血中药物浓度越低
      • 4.体清除率：单位之间内，机体通过各种消除过程（包括生物转化与排泄）消除药物的血浆容积。单位时间内多少容积血浆中药物北被清除可反应肝功能
      • 5.峰浓度与峰时：
        • 峰浓度：给药后达到最高血药浓度成为血药峰浓度
        • 峰时：达到峰浓度所需要的时间，取决于吸收速率和消除速率
        • 两者下线面积决定生物利用度和生物等效性
      • 6.生物利用度：药物以一定的剂型从给药部位吸收进入全身循环的速率和程度。也是决定药物量效关系首要因素
        • 绝对生物利用度=AUC静脉/AUC内服
• 第四节 兽药管理
  • 一、兽药管理体制与机构
    • （一）国内的兽药管理
    • （二）国外的兽药管理
  • 二、兽药管理法律与规范
    • （一）《兽药管理条例》
    • （二）《兽药注册管理办法
    • （三）《兽药产品批准问号管理方法》
    • （四）《新兽药研制管理方法》
    • （五）《兽药生产质量管理规范》
    • （六）《兽药经营质量管理规范》
    • etc.
  • 三、兽药标准
    • 国内兽药标准
    • 国外兽药标准
• 第三节 影响兽药作用的因素及合理用药原则
  • 一、兽药自身性质的影响
    • （一）药物化学性质与理化性质
    • （二）药物剂量
      • 剂量是药物的用量或一次用药量
      • 1.无效量：不产生任何效应的剂量
      • 2.最小有效量：刚开始出现疗效的剂量
      • 3.极量：最大治疗量，超过极量即可对机体产生毒性
      • 4.最小中毒量：能引起动物产生毒性反应的最小剂量
      • 5.最小致死量:能引起动物中毒死亡的最小剂量
      • 6.治疗量或常用量：略大于最小有效剂量而略小于极量之间的剂量
      • 7.安全范围：指最小有效量与极量之间的剂量
      • 8.半数致死量（LD50）：对一群健康动物投药后，所得出半数动物死亡的用药剂量，LD50表示药物毒性大小，值越大，说明毒性越小
      • 9.半数有效量（ED50）：对一群动物投药后，有半数动物出现疗效的用药剂量，表示药物的治疗水平，越小说明疗效越好。
      • 10.治疗常数：LD50/ED50，以此衡量药物安全性治标
        • 指数越大，说明效果越好
  • 二、动物机体自身影响
    • （一）动物种类
    • （二）年龄性别
    • （三）体重
    • （四）个体差异
    • （五）机体的体能状态
  • 三、兽药使用方法影响
    • （一）给药途径
      • 吸收速度：静注>吸入>肌注>内服
    • （二）给药时间
      • 饲前
      • 饲后
    • （三）用药次数和反复给药
      • 用药的期限，即疗程
      • 给药的时间间隔
      • 反复给药可能出现
        • ①耐受性（动物对药）
          • 可采取增加剂量或更换其他药物方法
        • ②耐药性（细菌对药）
          • 产生耐药性病原体需要更换药物治疗
        • ③蓄积作用
          • 药物不能及时清除而继续给药的情况
    • （四）联合用药与药物间的相互作用
      • 为治疗上的需要，常对牲畜同时或短期内先后应用两种或两种以上的药物
        • 目的：增强疗效，减少不良反应
      • 用药注意
        • 1.协同作用
          • ①相加作用
            • 总的药效等于各药单用时药效的综合，1+1=2
              • 产生原因：两种或多种药物作用于同同一受体
          • ②增强作用
            • 合并用药时，总的药效超过各药单用时的药效总和，即1+1>2
              • 产生原因：两种或多种药作用于不同部位或不同受体而诱发相同效应
          • 协同作用，特别是增强作用常用来提高疗效
        • 2.拮抗作用
          • 概念：两种及其以上作用相反的药物合用后药效减弱，称为拮抗作用
          • 常用于药物中毒的解救或抵消某些药物副作用
        • 3，配伍禁忌
          • 两种或以上药物配合使用时可能出现理化性质或药理性质改变，使药效减弱或丧失，或产生毒性，这些药物不宜配伍使用
            • 物理性配伍禁忌
            • 化学性配伍禁忌
            • 药理性配伍禁忌
  • 四、环境方面因素对兽药效果的影响
    • （一）外界环境
    • （二）病原体状态和抵抗力
  • 五、合理使用兽药原则
    • 1.正确诊断
    • 2.用药要有明确的指针
    • 3.了解药物对靶动物的药动学知识
    • 4.预期药物的疗效和不良反应
    • 5.避免使用多种药物或固定剂量的联合用药
    • 6.正确处理对因治疗和对症治疗的关系
    • 7.防治动物性食品中兽药的残留