思维导图 药理学

癫痫是由脑局部病灶的神经元兴奋性过高而产生阵发性的异常高频放电，并向周围组织扩散，导致大脑功能短暂失调的综合征。

第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药

• 癫痫及临床分类
  • 癫痫是由脑局部病灶的神经元兴奋性过高而产生阵发性的异常高频放电，并向周围组织扩散，导致大脑功能短暂失调的综合征
  • 临床表现出不同程度的短暂运动、感觉、意识及精神异常，反复发作
  • 特点：反复性和发作性
  • 病因
    • 原发性：遗传因素
    • 继发性：具有已知病因的癫痫，也称为症状性癫痫
      • 产前或围产期损伤造成的脑损伤（例如生产过程中缺氧或遭受创伤，低出生 体重）
      • 先天性异常或遗传病症带来的相关脑畸形
      • 头部受到重伤
      • 限制了大脑氧气量的中风
      • 诸如脑膜炎、脑炎、脑囊虫病等脑部感染
      • 某些遗传综合征
      • 脑部肿瘤
    • 类型
      • 局限性发作
        • 单纯性局限性发作
        • 复杂性局限性发作
      • 全身性发作（意识的丧失；失忆）
        • 小发作（失神性发作）
        • 肌阵挛性发作:全身或部分肌群的短暂收缩，伴有意识障碍
        • 大发作（强直-阵挛性发作）:以意识丧失和全身抽搐为特征
        • 癫痫持续状态: 癫痫连续发作之间意识未完全恢复又频繁再发，或发作 持续30分钟以上不自行停止
• 抗癫痫药
  • 抗癫痫药作用机制
    • 抑制病灶神经元异常过度放电
    • 阻止病灶异常放电向周围正常神经组织扩散
  • 常用抗癫痫药
    • 苯妥英钠
      • 体内过程
        • 口服吸收慢且不规则，不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显个体差异
        • 脂溶性高，易透过血脑屏障，血浆蛋白结合率90%
        • 主要经肝药酶羟化代谢
      • 药理作用及机制
        • 苯妥英钠可抑制钠离子、钙离子内流，从而稳定膜电位，阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗
          • 阻断电压依赖型钠离子通道（主要机制）
          • 阻断电压依赖型钙离子通道
          • 调节钙调激酶系统
      • 临床应用
        • 抗癫痫：治疗大发作和局限性发作的首选药物，对小发作（失神发作）无效，甚至会使病情恶化
        • 外周神经痛：治疗三叉神经痛和舌咽神经痛及坐骨神经痛等中枢疼痛综合征
        • 抗心律失常：强心苷过量中毒所致心律失常的首选药
      • 不良反应及注意事项
        • 局部刺激：强碱性，局部刺激大，静脉注射可致静脉炎
        • 牙龈增生：长期应用出现牙龈增生，多见于儿童和青少年，干扰胶原代谢引起结缔组织增生
        • 神经系统反应：血药浓度大于20μg/mL出现眼球震颤，复视等；严重者共济失调、精神错乱
        • 血液系统反应：长期服用可致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血
        • 骨骼系统反应：诱导维生素D代谢加速，长期应用可致低钙血症，少数成年患者可出现骨软化症
        • 过敏反应：可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血
        • 其他反应：男性乳房增大，女性多毛，致畸作用，房室传导阻滞
      • 药物相互作用
        • 保泰松、苯二氮卓类磺胺类、水杨酸类及口服抗凝药可与本品竞争血浆蛋白的结合部位，使本品游离型血药浓度增加
        • 抑制肝药酶可提高本品的血药浓度
        • 通过肝药酶诱导作用加速本品的代谢而降低其血药浓度和药效
    • 卡马西平
      • 体内过程
        • 口服吸收缓慢且不规则，个体差异较大，食物可促进吸收
      • 药理作用及机制
        • 膜稳定作用，治疗浓度能阻滞钠离子通道，降低神经细胞膜对钠离子的通透性，从而降低细胞兴奋性，延长不应期
        • 抑制T型钙通道，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电
      • 临床应用
        • 本品是广谱抗癫痫药物，是治疗单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一
        • 治疗神经痛：疗效优于苯妥英钠
        • 抗躁狂：比锂盐效果好，或与锂盐合用治疗躁狂症
    • 苯巴比妥
      • 药理作用及机制
        • 与突触后膜上的GABA-苯二氮卓大分子受体的一个变构调节单位结合，增加GABA介导的氯离子内流，导致膜超极化，降低膜兴奋性
        • 阻断突触前膜钙离子的摄取，减少钙离子依赖性的神经递质（NE，ACh和谷氨酸等）的释放
      • 临床应用
        • 主要用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态，对单纯的局限性发作及精神运动性发作也有效
        • 对小发作和婴儿痉挛效果差
      • 不良反应及注意事项
        • 嗜睡、镇静、攻击性、抑郁、认知障碍、注意力缺陷
        • 儿童主要不良反应是多动症
    • 扑米酮
    • 乙琥胺
      • 体内过程
        • 口服后吸收完全，不在脂肪组织中蓄积，主要代谢产物是羟乙基衍生物
      • 药理作用及机制
        • 治疗浓度时可抑制丘脑神经元低阈值钙离子电流，从而抑制3Hz异常放电的发生
      • 临床应用
        • 临床治疗小发作（失神性发作）的首选药，对其他类型癫痫无效
      • 不良反应
        • 乙琥胺毒性低，常见的副作用为胃肠道反应，其次为中枢神经系统症状
    • 丙戊酸钠（德巴金）
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速而完全，血浆蛋白结合率为90%，在肝脏代谢
      • 药理作用及机制
        • 不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散
        • 增加GABA含量
        • 抑制钠离子通道
      • 临床应用
        • 本品为广谱抗癫痫药
        • 小发作优于乙琥胺，但肝毒性大，不作首选
        • 对强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效
        • 是大发作合并小发作的首选药物
    • 苯二氮卓类
      • 地西泮（安定）：静脉注射给药，为癫痫持续状态的首选
      • 硝西泮：主要用于癫痫小发作，特别是对婴儿阵挛、肌阵挛疗效好，也可用于抗惊厥
      • 氯硝西泮：对癫痫小发作疗效较地西泮好，对肌阵挛疗效好，婴儿痉挛也有效
    • 奥卡西平
    • 氟桂利嗪
    • 拉莫三嗪
      • 体内过程
        • 口服吸收快而完全，生物利用度为98%，其代谢产物无生物化学
      • 药理作用及机制
        • 拉莫三嗪为电压敏感性钠离子通道阻滞剂，通过减少钠离子通道的钠离子内流而增加神经元的稳定性
        • 减少谷氨酸的释放而抑制神经元过度兴奋
      • 临床应用
        • 作为成人局限性发作的辅助治疗药
        • 单独应用时可治疗全身性发作，对失神发作也有效
      • 不良反应
        • 常见不良反应为中枢神经系统反应及胃肠道反应
        • 较少见的不良反应有变态反应
      • 托吡酯
        • 药理作用
          • 抑制电压敏感性钠离子通道
          • 促进GABA激活GABAα受体，增加氯离子开放频率
          • 通过AMPA受体抑制谷氨酸的作用
        • 临床应用
          • 广谱抗癫痫药
          • 主要用于局限性发作和大发作，尤其可作为辅助用药，用于治疗难治性癫痫
      • 普瑞巴林
        • GABA类似物
        • 药理作用
          • 调节钙离子通道，抑制中枢敏化
        • 临床应用
          • 糖尿病周围神经病变的神经痛和疱疹后遗神经痛
          • 癫痫部分发作的辅助治疗
          • 还可用于焦虑症、社交恐怖症
      • 加巴喷丁
        • 药理机制
          • 不清楚；受体尚未却
          • GABA衍生物，对GABA受体无激动作用，也不抑制GABA的再摄取
          • 可能是增加脑组织GABA的释放
        • 适应症
          • 疱疹感染后神经痛：成人疱疹后神经痛
          • 癫痫：部分性发作
      • 左乙拉西坦
        • 药理机制
          • 中枢神经的突触囊泡蛋白SV2A，可单用或连用治疗部分性癫痫发作
  • 抗癫痫药的用药原则及注意事项
    • 根据发作类型合理选用抗癫痫药物
    • 单药治疗，小剂量开始，如合并用药则不超过3种
    • 更换药物时，采取逐渐过渡用药
    • 治疗过程中不宜突然停药
    • 长期用药应注意毒副作用
    • 孕妇服用抗癫痫药引起畸胎及死胎概率较高，应慎用
• 抗惊厥药
  • 惊厥是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主地强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐
  • 多见于小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作和中枢兴奋药中毒等
  • 硫酸镁
    • 药理作用及机制
      • 主要是镁离子发挥药理作用
        • 外周：特异性地竞争钙离子受点，拮抗钙离子地作用
        • 中枢：抑制作用，作用与血管运动中枢、呼吸中枢
    • 临床应用
      • 主要用于缓解子痫、破伤风等惊厥，也常用于高血压危象
    • 不良反应及注意事项
      • 血浆镁离子浓度超过3.5mmol/L即可出现中毒症状
      • 血镁过高：>3mmol/L
        • 呼吸抑制、血压骤降、心脏骤停
        • 腱反射消失——呼吸抑制前兆
        • 监测指标
          • 腱反射：迟钝、消失
          • 呼吸频率：<16次/min
          • 尿量：<25mL/h
      • 中毒解救
        • 人工呼吸
        • 静脉注射氯化钙和葡萄糖酸钙加以对抗