二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析

第十四章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析，内容有结构与性质、鉴别试验、有关物质与检查、含量测定，大家可以学起来哦。

二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析

• 结构与性质
  • 特征结构
    • 本类药物的共同特征是均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核
    • 随取代基R1、R2、R3、R4、R5的丙酮，形成不同的二氢吡啶类药物，具有不同的理化性质
  • 主要理化性质
    • 二氢吡啶环的还原性：二氢吡啶环具有还原性，可用于鉴别或含量测定、
    • 硝基的氧化性：苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被还原剂还原为芳伯氨基，进一步可用重氮化-偶合反应鉴别
    • 二氢吡啶环氨基质子解离性：二氢吡啶类药物与碱作用，二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解离，二氢吡啶芳构化，形成p-Π共轭而发生颜色变化，利用该反应可鉴别本类药物
    • 光不稳定性：二氢吡啶环3,5-位同时被羧酸酯取代，使二氢吡啶环1,4-位的两氢原子的解离和反应活性特别活泼，遇光极不稳定，既易被氧化，又易在光照条件下发生光催化歧化反应，因此二氢吡啶类药物的分析应避光操作，同时应检查引入的特殊杂质
    • 旋光性：二氢吡啶C4位多为手性碳原子，手性对映体具有旋光性，临床所用二氢吡啶类药物大多为消旋体
    • 吸收光谱特性：本类药物均具有芳环，在紫外光区有特征吸收；此外，本类药物均具有特征的红外吸收光谱
• 鉴别试验
  • 化学鉴别法
    • 与亚铁盐反应：二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀
      • ChP 2020用该反应鉴别尼莫地平及其片剂、分散片、胶囊和软胶囊
    • 与碱性试液反应：二氢吡啶类药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反应显橙红色，与氢氧化钾试液反应显橙黄色
      • ChP 2020用该反应鉴别尼索地平、尼群地平及其制剂、硝苯地平及其制剂
    • 沉淀反应：二氢吡啶类药物具有-二氢吡啶的结构，具有生物碱性，可与重金属盐类形成沉淀，重金属盐类试剂既易产生环境污染，方法专属性又不高，应该尽量避免使用
      • 尼莫地平+氯化汞→白色↓；尼群地平+碘化铋钾→橙红色↓；盐酸尼卡地平+硫氰酸铬铵→粉红色↓
    • 重氮化-偶合反应：二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，在酸性下被锌粉还原为芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别
      • ChpP 2020采用该反应鉴别西尼地平，BP、EP和JP均采用反应鉴别硝苯地平
  • 分光光度法
    • 紫外分光光度法：各国药典均采用该法鉴别二氢吡啶类药物的原料或制剂
    • 红外分光光度法：各国药典收载的二氢吡啶类药物原料药均采用红外分光光度法鉴别，部分制剂亦采用红外分光光度法鉴别
  • 色谱法
    • 薄层色谱法
    • 高效液相色谱法：当药物采用高效液相色谱法测定含量时，可同时进行保留时间一致性的鉴别
• 有关物质与检查
  • 二氢吡啶类药物主要有关物质
    • 二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光催化歧化反应，引入杂质
      • 硝苯地平在紫外光下二氢吡啶芳构化，在日光及漫射光下将硝基转化为亚硝基
  • 硝苯地平中有关物质的检查
    • 分降解杂质的检查
      • ChP、USP、BP和EP硝苯地平标准中，均规定采用HPLC进行氧化降解产物杂质Ⅰ（A）、光降解产物杂质Ⅱ（B）及有关物质的检查
      • JP采用TLC法检查光降解杂质Ⅱ
    • 其他碱性杂质的检查
      • USP、BP、EP和JP对硝苯地平合成工艺过程中可能引入的氨基丁烯酸甲酯（杂质D）等碱性杂质进行检查
      • 杂质D与硝苯地平的碱性差异，可采用非水溶液滴定法，以消耗高氯酸滴定液的体积，对杂质D等碱性杂质进行限度控制
  • 溶出度检查
    • 二氢吡啶类药物通常口服给药，其在水中大都几乎不溶
    • 二氢吡啶类药物的晶型、粒度状态和处方工艺，对其口服制剂的溶出行为、口服生物利用度和临床药效均产生显著影响
    • 为保证二氢吡啶类药物口服给药的临床有效性，其口服制剂大多要求检查与口服吸收程度密切相关的溶出度
    • ChP 2020对尼莫地平片、分散片、软胶囊和胶囊，以及BP对尼莫地平片溶出度测定，均采用含0.3%十二烷基硫酸钠的醋酸盐缓冲液，来促进制剂中尼莫地平的溶解
      • 溶出度测定采用含较高浓度表面活性剂的溶出介质，区分制剂特性和难溶性药物释放的能力有限，不能够有效控制难溶性药物制剂在口服给药后的有效释放及药效的稳定、可靠和均一
    • JP17收载的硝苯地平细颗粒剂、尼伐地平片，采用微粉化和固体分散制剂技术，可促进并保障制剂在水中发快速释放和溶出，实现临床口服给药的平稳和有效吸收，从而获得稳定与一致的药效
      • 溶出度测定采用水为溶出介质，这对于水难溶药物口服制剂的体内外一致性的控制，则更为有效，能够保障相应制剂临床疗效的稳定性和一致性
• 含量测定
  • 基本方法要略
    • 二氢吡啶类药物具有氨基呈弱碱性，可采用非水碱量法进行含量测定
    • 二氢吡啶类药物具有特征的共轭体系，在紫外光区有特征吸收，也可采用紫外-可见分光光度法进行含量测定
    • 二氢吡啶类药物既水溶性差，又易被分降解，所以采用反相-高效液相色谱法，分离消除有关物质及辅料干扰后的含量测定法，更为专属可靠，被广泛应用于它们的原料及制剂的有关物质检查与含量测定
  • 特征方法——铈量法
    • 二氢吡啶类药物具有特征的还原性，采用铈量法进行含量测定
    • 注意事项
      • 由于酸度较低时Ce4+易水解，故滴定时须在强酸性条件下进行
      • Ce4+具有黄色，Ce3+为无色，故Ce4+自身可作指示剂，但不够灵敏
      • 铈量法通常以邻二氮菲（pH=2.0~9.0，橙红色邻二氮菲亚铁离子）作指示剂，终点敏锐
      • 试剂Ce(SO4)2·(NH4)2SO4·2H2O易于提纯，因而可以作为基准物质直接配制标准溶液
      • Ce(SO4)2标准溶液稳定，长时间放置、曝光、加热都不会引起浓度的变化，且Ce4+还原为Ce3+是单电子转移，不生成中间价态的产物，反应简单，副反应少；大部分有机物不与Ce(SO4)2作用，不干扰测定
  • 体内二氢吡啶类药物的分析
    • 大多数二氢吡啶类药物属BCS（生物药剂学分类系统）Ⅱ类药物，具有低溶解性、高渗透性的特点
    • 常采用特殊功能的辅料和制剂工艺：微粉化、固体分散或微球等，制成缓释、控释或透皮等制剂
    • 二氢吡啶类药物大都经CYP3A酶代谢成无活性的脱氢代谢物
    • 药效影响因素：制剂、种族/基因多态性、食物、合并用药