思维导图 药物分析

第十五章 苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析，苯并二氮杂卓类药物主要具有镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑等多种功效。

苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析

• 概述
  • 苯并二氮杂卓类药物主要具有镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑等多种功效
  • 根据药物及其活性代谢产物消除半衰期的长短或作用时间的长短，本类药物可以分为长效、中效和短效三类
• 结构与性质
  • 典型药物与结构特点
    • 结构特点：苯并二氮杂卓类药物主要为苯环与1,4-二氮杂卓七元环稠合而成的三环药物
      • 典型药物：奥沙西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、硝西泮、盐酸氟西泮、氯氮平、地西泮、氯氮卓
    • 结构特点：1,2-并五元氮杂环的唑仑类药物
      • 典型药物：三唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、咪达唑仑
  • 主要理化性质
    • 苯并二氮杂卓类药物通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末，具有一定的熔点；该类药物一般不溶或微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂
    • 弱碱性：本类药物结构中二氮杂卓环为七元环，环上的氮原子具有碱性，苯基的取代使碱性降低，因此，本类药物具有弱碱性
      • 奥沙西泮、劳拉西泮等分子结构中具有共轭仲酰胺和亚胺结构，能随介质的pH改变发生共轭异构化，显酸碱两性
    • 水解性：结构中的环一般比较稳定，但在强酸性溶液中，本类药物可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物
    • 硫酸-荧光反应：苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光下显不同颜色的荧光
    • 吸收光谱特性：本类药物均含有较大的共轭体系和特征的有机官能团，具有特征的紫外和红外吸收光谱特征
    • 含卤素
• 鉴别试验
  • 化学反应法
    • 沉淀反应：一些苯并二氮杂卓类药物具有生物碱的性质，可与生物碱沉淀剂作用
      • 氯氮卓、氯硝西泮的盐酸溶液遇碘化铋钾试液，生成橙红色沉淀，阿普唑仑的盐酸溶液遇硅钨酸溶液生成白色沉淀
    • 硫酸-荧光反应：苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光
      • H2SO4：地西泮——黄绿色；氯氮卓——黄色；艾司唑仑——亮绿色；硝西泮——淡蓝色
      • 稀硫酸：地西泮——黄色；氯氮卓——紫色；艾司唑仑——天蓝色；硝西泮——蓝绿色；奥沙西泮——淡黄绿色
    • 氯化物的鉴别反应：本类药物大多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏后显氯化物反应
    • 芳伯胺的反应：本类药物如果1-位N未发生取代，则与盐酸共热可水解生成芳伯胺
      • ChP 2020采用此法鉴别氯氮卓、劳拉西泮、艾司唑仑及其片剂、硝西泮及其片剂、奥沙西泮及其片剂等
  • 光谱法
    • 紫外分光光度法：本类药物均含有较大的共轭体系，常利用紫外最大吸收波长，以及最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值进行鉴别
    • 红外吸收光谱：ChP 收载的苯并二氮杂卓类药物原料药均采用红外分光光度法（IR）进行鉴别，本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度法（IR）鉴别
    • 核磁共振法
  • 色谱法
• 有关物质与检查
  • 有关物质检查
    • 苯并二氮杂卓类药物在生产或储藏过程中易引入药物的中间体、副产物或分降解产物等有关物质
    • 典型杂质具有“二苯甲酮结构”
    • 杂质在结构和性质上与API较为接近，因此，有关物质宜采用色谱分离后的检查方法进行控制
  • 有效性检查
    • ChP 中采用小杯法测定三唑仑的溶出度
• 含量测定
  • 容量滴定法
    • 非水碱量法
      • 本类药物多数为弱碱性，在非水酸性溶液中，能用高氯酸进行滴定
    • 非水酸量法
      • 本类药物仅有奥沙西泮和劳拉西泮能在碱性介质中去质子化，具有一定酸性，能以非水酸量法进行测定
  • 体内苯并二氮杂卓类药物的分析