缺血-再灌注损伤

缺血-再灌注损伤IRI，病理生理学。能量代谢障碍：线粒体摄取Ca2+消耗大量ATP，进入线粒体的Ca2+与含磷酸根的化合物结合；细胞膜及结构蛋白分解。

缺血-再灌注损伤

• 原因和条件
  • 原因
  • 条件
    • 缺血时间
      • 时间相关性
        • 短
        • 长
        • 过长
      • 器官差异
        • 子主题
    • 再灌注条件
      • 减少
        • 速度
        • 压力
        • 温度
        • pH
        • 钠钙
      • 增加
        • 钾镁
    • 医生方面
    • 侧支循环
    • 需氧程度
    • 病人方面
• 机制
  • 氧自由基
    • 种类
      • 氧自由基
        • 超氧阴离子
        • 羟自由基
          • 最活跃
        • 一氧化氮自由基
      • 含氧化合物
        • 过氧化氢
        • 单线态氧
        • 臭氧
      • 脂性自由基
      • 其他自由基
    • 生成和清除
      • 生成
        • 线粒体电子传递链产生自由基
          • 生理状态
          • 病理状态
            • 铁离子或铜离子负荷
              • H2O2生成OH•↑
      • 清除
        • 非酶性
        • 酶性
          • 超氧化物歧化酶SOD
            • 歧化O2-生成H2O2
          • 过氧化物酶
            • 清除H2O2
          • 谷胱甘肽过氧化物酶GSHP-x
            • 清除OH•
    • 产生原因
      • 线粒体损伤
      • 中性粒细胞聚集和激活
      • XO↑
      • 儿茶酚胺自我氧化
    • 损伤机制
      • 膜脂质过氧化
        • 膜损伤
          • 细胞膜损伤
          • 线粒体膜损伤
          • 膜磷脂分解
        • 生物活性物质生成↑
        • ATP生成↓
      • 蛋白质功能抑制
      • 核酸破坏和DNA损伤
        • OH•攻击DNA
          • 碱基修饰
          • 骨架断裂
          • DNA交联
  • 钙超载
    • 定义
      • 各种原因
        • 引起钙转运机制异常
          • 细胞内钙↑
            • 细胞结构损伤和功能代谢障碍
    • 产生机制
      • 钙稳态
        • 细胞内低钙
        • 细胞膜钙低通透性
        • 钙与特殊配基形成颗粒型复合物
        • 细胞膜
          • 钙泵
          • 钠钙交换
            • 异常
              • 直接激活
              • 间接激活
                • 缺血时胞内H+↑
                  • pH梯度激活钠氢交换
        • 细胞器膜
          • 钙泵和钠钙交换把钙储存在内质网和线粒体
      • 钙稳态打破
        • Na+-Ca2+交换反向转运障碍
        • 组织缺血-再灌注时儿茶酚胺↑
          • 激活α1受体
            • PKC激活
              • 分解磷脂酰肌醇PIP2
                • 甘油二酯DG
                  • 激活PKC间接激活Na+-Ca2+交换反向转运
                • 三磷酸肌醇IP3
                  • 促进内质网钙释放
          • β受体
            • 激活AC
              • 增加L型钙通道
                • 钙内流
        • 生物模损伤
          • 细胞膜
            • 钙通透性↑
            • 再灌注时生成大量自由基
              • 脂质过氧化
            • 胞内钙↑激活磷脂酶
              • 膜磷脂降解
          • 线粒体
            • ATP生成↓
              • 细胞膜损伤
                • 膜功能障碍
                  • 钙内流↑
                    • 线粒体内钙沉积
                      • 呼吸链中断
                        • ATP↓
                          • 耗能离子泵↓
            • 产生氧自由基
              • 线粒体呼吸链酶类活性↓
                • 产生单电子还原→氧自由基和活性氧物质
                  • 进一步损伤线粒体膜
            • 自由基损伤和膜磷脂降解进一步损伤线粒体膜
              • 抑制氧化磷酸化
                • ATP进一步↓
                  • 加重膜损伤
                    • 线粒体内钙入胞
                      • 钙超载
          • 肌浆网
            • 钙泵失活
              • 内质网膜损伤
                • 自由基损伤作用
                • 膜磷脂降解
    • 损伤机制
      • 促进氧自由基生成
      • 能量代谢障碍
        • 线粒体摄取Ca2+消耗大量ATP
        • 进入线粒体的Ca2+与含磷酸根的化合物结合
          • 形成不溶性磷酸钙
            • 干扰线粒体的氧化磷酸化
              • ATP生成↓
            • 损伤线粒体膜而加重细胞能量代谢障碍
      • 细胞膜及结构蛋白分解
        • 激活酶类
          • 磷脂酶类
            • 促进膜磷脂降解
              • 细胞膜结构损伤
          • 钙依赖性蛋白酶
            • 促进细胞膜和结构蛋白分解
          • 核酸内切酶
            • 染色体损伤
        • 线粒体渗透性转导孔mPTP开放
          • 线粒体呼吸功能抑制
          • Cyt C释放及凋亡蛋白激活
            • 细胞凋亡途径
        • 溶酶体膜破裂
          • 细胞自溶
      • 加重酸中毒
        • 能量代谢障碍
          • ATP↓
          • 无氧酵解↑
            • 乳酸↑
              • 细胞酸中毒
        • Ca2+↑激活ATP酶
          • 细胞高能磷酸盐水解
            • 释放大量H+
              • 加重细胞内酸中毒
  • 炎症反应过度激活
    • 产生机制
      • 细胞黏附分子生成↑
      • 趋化因子与细胞因子生成↑
    • 损伤机制
      • 微血管损伤
        • 血液流学改变
        • 血管通透性↑
      • 细胞损伤
        • 激活的中性粒细胞与血管内皮细胞释放大量活性物质
          • 如自由基、蛋白酶、溶酶体酶等
          • 改变自身结构和功能
            • 中性粒细胞和血管内皮细胞暴露黏附分子
              • 两者亲和力↑
                • 中性粒细胞黏附于血管壁
                  • 穿过血管壁趋化游走
                    • 使白细胞浸润等炎症反应进一步过度激活
          • 造成周围组织损伤
• 后果
  • 心
    • 再灌注心律失常
      • 特点
        • 发生率高
          • 50~80%
        • 室性心律失常多见（室性心动过速、室颤）
      • 影响因素
        • 再灌注区里功能上有可恢复的心肌细胞（正比）
        • 缺血时间（早期）
        • 缺血范围（大）、缺血程度（重）、再灌注速度（快）
      • 发生机制
        • 心肌电位恢复差异
          • 动作电位不均一
            • 心肌兴奋折返
        • Na+-Ca2+交换蛋白反向转运
          • 进入动作电位平台期细胞内Ca2+↑
            • 出现内向电流
              • 短暂除极
                • 延迟后除极
                  • 传导减慢
                  • 心律失常
        • 自由基及活性氧生成↑
          • 心肌细胞膜的流动性和通透性↑
            • 离子通道发生改变
              • 诱发心律失常
        • 儿茶酚胺分泌↑
          • 激活α1/β受体
            • Ca2+进入细胞
              • 自律性↑
              • 纤颤阈↓
              • 电解质紊乱
    • 心肌舒缩异常
      • 心肌顿抑
        • 定义
          • 缺血心肌在恢复血流灌注后
          • 在较长的一段时间内再灌注心肌处于舒缩功能↓的状态
          • 一般数天或数周后恢复
          • 此为可逆性的心肌障碍
        • 与心肌梗死引起的收缩功能异常不同
          • 心肌并未发生坏死
          • 经过抗损伤或修复后收缩功能最终可以完全恢复正常
        • 机制
          • 自由基形成
          • 钙超载
          • 炎症反应过度激活
        • 后果
          • 大量心肌发生顿抑
            • 心力衰竭
      • 微血管阻塞
        • 表现
          • 严重的肿胀和内皮细胞损伤
          • 腔内血栓形成
          • 血流供应障碍
            • ATP合成↓
              • 心肌舒缩功能障碍
        • 临床
          • ST段抬高的心肌梗死STEM患者
            • 血管再通后仍有10~30%由于微血管栓塞出现无复流现象
    • 心肌结构异常
      • 与单纯缺血心肌损伤
        • 变化性质基本相同
        • 但IRI心肌损伤更加严重
      • 特点
        • 基底膜缺失
          • 质膜损伤
        • 肌原纤维结构破坏
        • 线粒体损伤
        • 心内膜下出现缺血性梗死
  • 脑
    • 兴奋性氨基酸毒性作用
      • 代谢障碍，谷氨酸聚集
        • 突触前膜释放谷氨酸超过突触后受体结合能力
          • 谷氨酸聚集
      • AMPA受体激活
        • Na+和水内流
          • 神经元急性肿胀
      • NMPA受体激活
        • Ca2+内流
          • 钙超载
    • 自由基、活性氧、炎症介质↑
      • 缺血时神经元堆积大量代谢物
        • 一旦供氧得到改善
          • 电子不能稳定传递
            • 活性氧等物质大量生成
              • 细胞损伤
                • 加重脑水肿和颅内高压
    • 钙超载
      • 激活酶
        • 蛋白酶
          • 降解细胞骨架
        • 磷脂酶
          • 产生活性氧
        • NOS
          • NO产生
  • 其他
    • 肺
    • 肝
    • 肾
    • 肠