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免疫性疾病
病理学、下呼吸道自气管逐级分支为支气管、小支气管、细支气管至终末细支气管，共同构成气体出入的传导部分；继终末细支气管之后为管壁有肺泡开口的呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊直至肺泡，构成肺的呼吸部。肺动脉和支气管动脉的分布伴随支气管分支走行至肺泡间隔。
编辑于2022-11-01 10:55:33 广东- 相似推荐
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免疫性疾病
概述
本章着重介绍几种常见的免疫性疾病。
免疫是指机体免疫系统识别“自己”和“非己”，对自身成分产生天然免疫耐受，对非己异物产生免疫应答并清除，维持机体生理平衡和稳定的能力。
免疫应答过高或过低，均可引起相应的疾病。
自身免疫病
概述
概念
自身免疫病是指由机体自身产生的自身抗体或致敏淋巴细胞，破坏自身组织和细胞，导致组织和器官功能障碍的原发性免疫性疾病
机制
这种免疫损伤有些是抗体介导（自身抗体），有些是自身反应性T细胞介导的细胞毒反应
值得注意的是，自身抗体的存在并不等同于自身免疫病。自身抗体可存在于无自身免疫病的正常人体，特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、胃壁细胞、细胞核DNA抗体等。此外，受损或抗原性发生变化的组织，如心肌梗死后可激发抗心肌自身抗体的产生，但此抗体无致病作用，是一种继发性自身免疫应答。
诊断标准
有自身免疫应答的存在
排除继发性免疫应答的可能
排除其他病因的存在
自身免疫病的发病机制
免疫耐受是机体对某种特定的抗原不产生免疫应答，自身耐受指机体对自身组织抗原不产生免疫应答。自身免疫耐受性的丧失是自身免疫病发生的根本机制。其确切原因尚未完全阐明，可能与下列因素有关。
免疫耐受的丧失和隐蔽抗原的暴露
自身免疫耐受的获得
免疫耐受的机制十分复杂，根据T、B细胞的成熟程度，接触自身抗原的量及方式不同，可通过下述不同机制而获得耐受状态
中枢耐受:发生在中枢免疫器官，指在胚胎期及T、B发生在外周淋巴器官指T、B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。
细胞发育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受，又称中枢删除
外周耐受包括T细胞无能、活化诱导的细胞死亡和T细胞外周抑制
自身免疫耐受的丧失：
T淋巴细胞“免疫不应答”功能丧失
机制
抗原特异性T细胞的激活，需同时识别表达于抗原呈递细胞的两类分子，即主要组织相容性复合体（MHC）和协同刺激分子
从中枢删除中逃脱的有潜在自身反应能力的T细胞遇到自身抗原后，如果缺乏协同刺激分子，则表现为“免疫不应答”或称无能
但是正常的组织细胞在某种情况下产生协同刺激分子（如B7-1和B7-2），则“免疫不应答”丧失
感染、组织坏死和局部炎症等，均可激活巨噬细胞产生协同刺激分子。在多发性硬化、类风湿关节炎和银屑病中，可观察到协同刺激分子B7-1的表达升高。
活化诱导的细胞死亡功能丧失
机制
正常情况下，T细胞识别自身抗原可能会收到信号，促进其自身凋亡
如果T细胞激活时不能诱导细胞凋亡，则自身反应T细胞在外周淋巴组织中持续增殖
在自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS）存在Fas基因突变
诱导凋亡途径
其一是活化的T细胞上调cl-2家族中促凋亡成员Bim，引发线粒体凋亡途径
另一种是通过Fas-Fas受体系统，诱导自身凋亡。
Tr细胞与Th细胞功能失衡
机制
Tr细胞和T细胞对自身反应性B细胞具有重要的调控作用
当Tr细胞功能过低或Th细胞功能过强时，则可产生大量自身抗体
共同抗原诱发交叉反应
机制
与机体某些组织抗原具有相同或相似抗原表位的外来抗原称为共同抗原
由共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可与相应组织发生交叉反应，引起免疫损伤
常见临床
A组β溶血性链球菌细胞壁的M糖蛋白与人体心肌纤维的肌膜有共同抗原表位
其感染后，机体产生的抗链球菌抗体可与自身心肌纤维发生交叉反应，从而引起炎症反应，导致风湿性心脏病。
隐蔽抗原释放
隐蔽抗原
有些器官组织的抗原成分从胚胎期开始就与免疫系统隔离，称为隐蔽抗原。
机制
机体对隐蔽抗原无免疫耐受性。一旦因外伤、感染或其他原因使隐蔽抗原释放，则可引起自身免疫反应
常见临床
例如一侧眼球外伤后，可导致双侧眼球发生交感性眼炎
遗传因素
遗传因素与自身免疫病的易感性密切相关。 HLA基因在自身免疫中的作用尚未完全清楚，其机制可能是HL-Ⅱ类基因影响自身抗原向T细胞的提呈过程。此外，HLA以外的基因也与自身免疫病的易感性有关，机制尚不清楚
一些自身免疫病如系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史。
有些自身免疫病与人类白细胞抗原，特别是HLA-Ⅱ类抗原相关。
如系统性红斑狼疮与DR2DR3，类风湿关节炎与DR1、DR4，自身免疫性甲状腺炎与DR3有关。
自身免疫病相关基因。
如人类强直性脊柱炎与HLAB2关系密切
感染、组织损伤和其他因素
机制
细菌、支原体和病毒等各种微生物的感染，可通过下列方式导致自身免疫病的发生:
微生物引起机体自身抗原表位发生改变，或微生物抗原与机体组织抗原结合形成复合抗原，回避了Th细胞的耐受；
某些病毒（如EB病毒）或细菌产物非特异性激活多克隆B细胞，产生自身抗体
导致Tr细胞功能丧失；
存在自身抗原。
紫外线、吸烟、局部组织损伤可致自身抗原的改变和释放诱发自身免疫反应；
自身免疫病多见于女性，提示女性激素可能对某些自身免疫病有促进发生的作用。
自身免疫病的类型
本节简述几种常见的系统性自身免疫病，其他请参见有关章节相应内容。（见P84表5-1）
简述
分类
器官或细胞特异性
病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞针对的某一器官或某一类细胞
系统性
自身抗原为多器官组织的共有成分
例如细胞核、线粒体等，故能引起多器官组织的损害
特点
其病变主要出现在多种器官的结缔组织或血管内，又称之为胶原病或结缔组织病
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是一种常见的全身性自身免疫病，由抗核抗体为主的多种自身抗体引起。多见于年轻女性，男女之比约为1:10。临床表现复杂多样，发热及皮肤、肾、关节、心、肝及浆膜等损害为主要表现病程迁延反复，预后不良。
病因与发病机制
简述
发病机制
发病机制不明。免疫耐受的破坏，导致大量自身抗体产生是本病发生的根本原因。
抗核抗体是最主要的自身抗体
抗核抗体分类
抗DNA抗体；
抗组蛋白抗体；
抗RNA-非组蛋白抗体；
抗核仁抗原抗体
临床
患者血清中抗核抗体的类型以抗双链DNA和抗核糖核蛋白（Smith抗原）抗体具有相对特异性。
许多患者血清中还存在抗血细胞（包括红细胞、血小板和淋巴细胞）的自身抗体
遗传因素
在单卵双生双胞胎中的一致性较高（25％），双卵双生子中一致性为1％～3％
SLE患者家族成员中发病的风险明显增加；
北美白人SLE发生与HLA-2、DR有关。
这可能与位于HLA-D区的免疫应答基因（lr）对抗原（包括自身抗原）所激发的免疫应答的程度有调节作用有关；
10％的患者表现为补体成分的遗传缺陷。
补体成分的缺乏可能导致循环中的免疫复合物不能清除，并在组织内沉积，引起组织损伤。
免疫因素
免疫因素导致免疫功能紊乱的原因是多方面的，包括遗传因素和环境因素的作用
患者体内的多种自身抗体形成，提示B细胞功能进是本病的发病基础。
理论上，B细胞克隆本身的缺陷、Th细胞的过度刺激或Tr细胞功能过低皆可导致B细胞功能亢进。
其他因素
非遗传因素在启动自身免疫应答中起着一定的作用。
包括:①药物，使用盐酸肼屈嗪（hydralazine）和普鲁卡因胺超过6个月的患者大部分可出现抗核抗体，15％～20％的患者可出现SLE样反应；②性激素对本病发生具有重要影响，其中雄激素似有保护作用，而雌激素则有促进作用，故临床以女性患者多见；③紫外线，可通过损伤DNA启动免疫应答，致DNA抗DNA免疫复合物形成。
组织损伤机制
SLE的组织损伤与自身抗体的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物所介导（Ⅲ型超敏反应） 抗核抗体并无细胞毒性，但能攻击变性或胞膜受损的细胞，一旦它与细胞核接触，即可导致细胞核肿胀，呈均质一片，并被挤出胞体，形成狼疮小体（苏木素小体），为诊断SLE的特征性依据。狼疮小体对中性粒细胞和巨噬细胞有趋化作用，在补体存在时可促进细胞的吞噬作用。吞噬了狼疮小体的细胞称狼疮细胞。
主要为DNA抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变
其次为特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体，经Ⅱ型超敏反应导致相应血细胞的损伤和溶解，引起全血细胞减少
病理变化
病变多样
急性坏死性小动脉炎、细动脉炎是基本病变
活动期病变以纤维素样坏死为主
慢性期血管壁纤维化伴管腔狭窄，血管周围淋巴细胞浸润伴水肿及基质增加
在SLE的病变中，除狼疮细胞外，其他改变都不具有特异性
主要组织损伤
皮肤
约80％的SLE患者有不同程度的皮肤损害，50％可表现为面部蝶形红斑
类似表现亦可见于躯干和四肢；镜下，表皮常见萎缩、角化过度、毛囊角质栓形成、基底细胞液化等病变，表皮和真皮交界处水肿，基底膜、小动脉壁和真皮的胶原纤维可发生纤维素样坏死，血管周围常有淋巴细胞浸润。免疫荧光显示真皮与表皮交界处有Ig、IgM及补体C3的沉积，形成颗粒或团块状的荧光带，即“狼疮带”，对本病有诊断意义。
肾
50％以上的SLE患者出现以狼疮性肾炎为主要表现的肾损害
原发性肾小球肾炎的各种组织学类型在狼疮性肾炎时均可出现，以系膜增生（10％～15％）、局灶性（10％～15％）膜性（10％～20％）和弥漫增生性（40％～50％）常见，晚期可发展为硬化性肾小球肾炎。
其中弥漫增生性狼疮性肾炎中内皮下大量免疫复合物的沉积，是SLE急性期的特征性病变
（见P85图5-1）
苏木素小体的出现有明确的诊断意义。肾衰竭是SLE患者的主要死亡原因。
心
约半数病例有心脏受累，以心瓣膜非细菌性疣赘性心内膜炎最为典型
赘生物体积较小，沉积在心瓣膜表面，常累及二尖瓣或三尖瓣。
关节
约95％的患者有不同程度的关节受累，表现为滑膜充血水肿
单核细胞、淋巴细胞浸润，滑膜细胞下结缔组织内可见灶性纤维素样坏死。
脾
常表现为体积增大，滤泡增生
其他
中央动脉增厚及血管周围纤维化，出现所谓洋葱皮样改变。
此外，可出现肺纤维化和肝汇管区非特异性炎症。
类风湿关节炎
简述
类风湿关节炎RA是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫病
由于炎症的加剧和缓解反复交替进行，引起关节软骨和关节囊的破坏，最终致关节强直畸形
本病发病年龄多在25～55岁，也可见于儿童。女性发病率比男性高3～5倍。
绝大多数患者血浆中有类风湿因子RF及其免疫复合物存在
病因和发病机制
尚不清楚，可能与遗传因素、免疫因素及感染因素有关
研究表明，滑膜中浸润的淋巴细胞大部分是活化的CD4＋Th细胞，CD4Th细胞可分泌多种细胞因子和生长因子，激活其他免疫细胞和巨噬细胞分泌炎症介质组织降解因子。其中，I-1和TGF-B可引起滑膜细胞和成纤维细胞增殖，刺激滑膜细胞和软骨细胞分泌蛋白水解酶和基质降解酶，导致滑膜和关节软骨破坏。 细胞免疫在类风湿关节炎发病中发挥主要作用，但体液免疫也参与本病的发生。近80％患者存在IgG分子Fc片段的自身抗体，即类风湿因子，其可存在于血清或滑膜液中。血清中RF主要是IgM，亦有IgG、gA和IgE等。RF的出现及滴度高低与疾病的严重程度一致，是临床诊断及预后判断的重要指标。血液循环中RF的致病意义尚不确定，但存在于关节的RF被认为是导致炎症反应的原因。滑膜液中IgG型RF可形成免疫复合物（Ig抗IgG），固定并激活补体，吸引中性粒细胞和单核细胞游出，通过Ⅲ型超敏反应引起组织损伤。 导致T细胞激活或RF形成的原因尚不清楚推测可能与EB病毒、支原体、小DNA病毒和分枝杆菌等感染有关。
RF的出现及滴度高低与疾病的严重程度一致，是临床诊断及预后判断的重要指标
病理变化
关节病变
手足小关节为最常见部位，肘、腕、膝、踝、髋及脊椎等也可被累及。多为多发性及对称性。受累关节主要表现为慢性滑膜炎:
滑膜细胞肥大增生，呈多层，可形成绒毛状突起；
滑膜下结缔组织多量淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，可见淋巴滤泡形成；
大量新生血管形成；
高度血管化、炎细胞浸润、增生状态的滑膜覆盖于关节软骨表面形成血管翳
随着血管翳逐渐向心性伸展和覆盖整个关节软骨，关节软骨严重破坏，最终血管翳充满关节腔，发生纤维化和钙化，引起永久性关节强直。
关节以外病变
全身多种器官组织可被累及。
类风湿小结对本病具有一定特征性
1/4患者可出现于皮下，也可见于肺、脾、心包、大动脉和心瓣膜。镜下，小结中央为大片纤维素样坏死，周围有呈栅栏状或放射状排列的上皮样细胞，外围为肉芽组织。可见急性坏死性动脉炎。病变累及浆膜可致纤维素性胸膜炎或心包炎。
口眼干燥综合征
概念
口眼干燥综合征是指由于唾液腺、泪腺受免疫损伤，而引起临床以眼干、口干表现为特征的自身免疫病
本病可单独存在也可与其他自身免疫病同时存在，前者称为原发性，后者称为继发性，最常见的是与类风湿关节炎、SLE同时存在。
病因和发病机制
发病机制不明。研究提示，口眼干燥综合征是以腺管上皮为靶器官的自身免疫病。
患者体内存在抗核抗体、RF和高y-球蛋白血症，表明B细胞功能过度，其原因可能是Th细胞的作用。发现两种特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗体抗SS-A和抗SS-B，对本病的诊断有参考价值。原发性患者HLA-DR3出现频率增加，而伴有类风湿关节炎的患者与HLA-DR4相关，提示原发性和继发性口眼干燥综合征发病机制不同。
两种特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗体抗SS-A和抗SS-B，对本病的诊断有参考价值
病理变化
病变主要累及唾液腺和泪腺，其他包括呼吸道、胃肠道和阴道的腺体也可受累。受累腺体主要表现为大量淋巴细胞和浆细胞浸润，并形成淋巴滤泡，同时伴腺泡结构破坏。导管细胞增生，形成实性细胞团块即上皮肌上皮岛。近25％患者，尤其是抗SS-A抗体阳性的患者，可累及中枢神经系统、皮肤、肾和肌肉
泪腺结构破坏导致角膜上皮干燥、炎症及溃疡形成（干燥性角膜结膜炎）
唾液腺的破坏引起口腔黏膜干裂及溃疡形成
呼吸道受累导致相应的鼻炎、喉炎、支气管炎和肺炎
肾脏病变主要表现为间质性肾炎伴肾小管运输障碍，与SLE不同，极少发生肾小球肾炎
炎性肌病
炎性肌病不常见，依据临床特点、形态学和免疫特点分为三种:皮肌炎、多发性肌炎及包涵体肌炎。三种类型可单独发生，也可与其他类型的自身免疫病伴发。
皮肌炎
临床表现
病变累及皮肤及肌肉，皮肤出现典型红疹及对称性缓慢进行性肌无力
最初累及近端肌肉，远端肌肉受累及运动障碍发生较晚。
1/3的患者由于口咽及食管肌肉受累造成吞咽困难。
部分患者可以出现肌肉以外的表现，包括间质性肺病血管炎和心肌炎
皮肌炎有较高内脏恶性肿瘤的发病率
病理变化
小血管周围及肌周围结缔组织有炎细胞浸润，肌束的周边有少量萎缩的肌纤维，可有肌纤维坏死及再生
肌束周边肌萎缩为本病的典型表现，即使炎症轻微或没有炎细胞浸润，肌束周边肌萎缩的存在仍可以诊断本病。肌束周边的肌萎缩可能与血管内皮损伤及纤维化的肌肉内血管减少有关。
多发性肌炎
概述
是以肌肉损伤和炎症反应为特征的自身免疫病
病变与皮肌炎相似但缺乏皮肤损害。
临床表现
主要表现为肌肉无力，常为双侧对称性，起始于躯干、颈部和四肢的肌肉
组织学表现
主要组织学表现为淋巴细胞浸润及肌纤维的变性和再生
本病可能是由细胞毒性T淋巴细胞介导
大多数患者有抗核抗体存在，其中抗t-RNA合成酶的Jo-1抗体具有特异性。
包涵体肌炎
近年来发现的一种炎性肌病。发病隐匿，患者多在60岁以上。
临床表现
开始时累及远端肌肉，特别是膝部伸肌及腕和手指的屈肌。肌肉无力可以是不对称的。
病理变化
特点为围绕血管周围的炎细胞浸润，肌细胞内有空泡，周围有嗜碱性颗粒
空泡状的肌纤维含有淀粉样沉积物，刚果红染色阳性
电镜下，胞质及核内有丝管状包涵体
系统性硬化
概述
发病特点
系统性硬化以全身多个器官间质纤维化和炎症性改变为特征，主要累及皮肤，胃肠道、肾脏、心脏、肌肉及肺也常常受累
本病可发生于任何年龄，但以30～50岁多见，男女之比为1:3。
临床分类
弥漫性:特点是在发病时皮肤广泛受累伴快速进展及早期内脏受累
局限性:相对局限的皮肤受累
如手指、前臂、面部及其他部位，内脏受累较晚，预后相对较好。
病因和发病机制
病因不明。纤维化是本病的特征性病变，其启动可能与免疫系统激活、血管损伤及成纤维细胞活化有关
但三者之间的关系及相互作用机制尚不清楚。研究提示其过程可能是:识别某一与本病相关的CD4＋T细胞在皮肤内积聚并释放细胞子，激活肥大细胞和巨噬细胞释放能激活成纤维细胞的细胞因子和生长因子，如IL1、PDGF和FGF等，最终导致纤维化。
高丙种球蛋白血症和抗核抗体的出现提示存在B细胞活化过度
两种自身抗体对本病具有相对特异性
抗DNA拓扑异构酶-1抗体（Sc-70）:70％～75％弥漫性系统性硬化患者此抗体呈阳性，而其他胶原病患者此抗体阳性率低于1％
抗着丝点抗体:60％～80％局限性系统性硬化患者此抗体阳性。
系统性硬化早期即可出现微血管病变
系统性硬化患者指小动脉出现纤维化，可能由于血管内皮损伤的反复发生伴血小板凝集导致血小板源性生长因子的释放（如PDGF、TGF-β）而引起。其结果可造成管腔狭窄，从而导致组织缺氧而引起纤维化。
病理变化
皮肤
皮肤病变由指端开始，呈向心性发展，累及前臂、肩、颈及面部皮肤。
镜下，早期仅表现为真皮水肿，血管周围CD4＋T细胞浸润。随着病变进展，真皮胶原纤维明显增加，表皮萎缩变平，皮肤附属器萎缩消失，真皮内小血管壁增厚、玻璃样变（P87图5-2）。
可出现局灶性或弥漫性皮下组织钙化，尤其是局限性系统性硬化患者更易发生钙化，并可出现雷诺现象、食管蠕动障碍、手指硬化和毛细血管扩张，即 CREST综合征
晚期患者手指细呈爪状，关节活动受限，可发生指端坏死甚至脱落，面部无表情呈假面具状。
消化道
约80％患者消化道受累，主要表现为管壁进行性萎缩和纤维化，伴血管周围淋巴细胞浸润，小血管壁进行性增厚。
肾
叶间小动脉病变最为突出，表现为内膜黏液样变性伴内皮细胞增生，随后管壁纤维化，管腔狭窄，部分病例伴有细动脉纤维素样坏死。约50％患者死于肾衰竭。
肺
可出现弥漫性间质纤维化，肺泡扩张、肺泡隔断裂，形成囊样空腔
本病是造成蜂窝肺的重要原因之一
其他
此外，关节和骨骼肌也可受累，关节周围结缔组织硬化和肌肉萎缩
免疫缺陷病
概述
概念
免疫缺陷病是一组因免疫系统发育不全或遭受损害引起免疫功能缺陷而导致的疾病
分类
原发性免疫缺陷病
又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生于婴幼儿；
继发性免疫缺陷病
又称获得性免疫缺陷病，发生于任何年龄，多因严重感染（尤其是直接侵犯免疫系统的感染）恶性肿瘤、糖尿病等代谢性疾病、营养不良、应用免疫抑制剂放射治疗和化疗等原因引起。
临床表现
免疫缺陷病的临床表现因其免疫缺陷性质不同而异体液免疫缺陷患者产生抗体的能力低下，故临床表现为反复发生的细菌感染
患者淋巴组织内无生发中心，也无浆细胞 患者血清免疫球蛋白定量测定有助于这类疾病的诊断。细胞免疫缺陷患者则更容易发生病毒、真菌、胞内寄生菌（如结核杆菌等）及某些原虫的感染。
患者淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩，胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少，功能下降，迟发性超敏反应微弱或缺如。
免疫缺陷患者除表现难以控制的机会性感染外，自身免疫病及恶性肿瘤的发病率也明显增高。
原发性免疫缺陷病
临床表现
原发性免疫缺陷病少见，临床表现出反复感染，严重威胁生命
分类
按免疫缺陷性质的不同，可分为三大类
体液免疫缺陷为主
细胞免疫缺陷为主
两者兼有的联合性免疫缺陷
补体缺陷、吞噬细胞功能缺陷等非特异性免疫缺陷也属于此类疾病
（P８８表5-2）
继发性免疫缺陷病
概述
继发性免疫缺陷病更为常见
感染（风疹、麻疹、细胞病毒感染、结核病等）恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等）、自身免疫病（SLE类风湿关节炎等）、免疫球蛋白丧失（肾病综合征）、免疫球蛋白合成不足（营养乏）、淋巴细胞丧失药物、系统感染等）和免疫抑制剂治疗等多种疾病均可伴发继发性免疫缺陷病。
继发性免疫缺陷病可因机会性感染导致严重后果因此及时诊断和治疗十分重要
本节仅介绍发病率日增且死亡率极高的获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病。
获得性免疫缺陷综合征
本病191年由美国疾病控制中心首先报道，目前已遍布全球。截至2013年底，全球现存活HIV感染者/艾滋病患者3500多万人，平均每天新增6000人感染。艾滋病在我国的传播分为三个阶段:第一阶段为传入期，即1985—1989年，以国外传入为主；第二阶段为播散期，自1989年后，国内感染者急剧上升第三阶段为流行期，即HIV已在普通人群中在。
获得性免疫缺陷综合征由人类免疫缺陷病毒HIV感染引起
其特征为严重免疫抑制，导致机会性感染、继发性肿瘤及神经系统症状
临床表现为发热、乏力、体重下降、全身淋巴结肿大及神经系统症状
病因和发病机制
病因
病原体
本病由HIV感染所引起。
HIV属反转录病毒科，为单链RNA病毒。已知HIV分为HIV-1和HIV-2两个亚型。世界各地的AIDS主要由HIV-1所起，HIV-2在西非地区呈地方性流行。至今为止，我国已有两个病毒类型（HIV-1和HIV-2）及其8种亚型存在。 HIV-1病毒结构已清楚，为圆形或椭圆形，毒核心由两条RNA链（病毒基因组）、反转录酶和核心蛋白p17及p24构成，并由来自宿主细胞的脂质膜包被，膜上嵌有由病毒编码的糖蛋白即外膜蛋白gp120和跨膜蛋白gp41（图5-3），在感染宿主细胞过程中发挥重要作用。HIV-1基因组包括9个基因，其中部分基因在编码核心蛋白、反转录酶和嵌于膜上的糖蛋白以及调控病毒复制功能方面发挥作用，但尚有部分基因功能不清楚。现发现一些人通过血液途径感染了缺乏调控病毒复制基因（如nef基因）的HIV，并未发展为AIDS，提示可将病毒调控蛋白（如nef基因编码的蛋白）作为抗AIDS药物的靶点，或采用缺乏关键调控蛋白的HIV突变体作为疫苗。
传染源
患者和无症状病毒携带者是本病的传染源
传播途径
HIV主要存在于宿主血液、精液、子宫、阴道分泌物和乳汁中。其他体液如唾液、尿液或眼泪中偶尔可分离出病毒，但迄今为止尚无证据表明能够传播本病。
性接触传播
异性性接触、同性性接触和双性性接触是AIDS传播的最常见方式
全球的HIV感染大约75％是通过性接触传播的。同性恋或双性恋男性曾是高危人群，占报道病例的60％以上。但目前经异性性传播已成为世界HIV流行的普遍规律。
血道传播
包括使用被病毒污染的针头作静脉注射、含有病毒血液和血制品的应用
母婴传播
母体病毒经胎盘感染胎儿或通过哺乳、黏膜接触等方式感染婴儿
医务人员职业性传播
发病机制
（P９０图5-4）
HIV感染CD4＋T细胞
CD4分子是HIV的主要受体
机制
当HIV进入人体后，嵌于病毒包膜上的gp120与CD4＋T细胞膜上CD4受体结合，同时HIV又以趋化因子受体CXCR4和CCR5作为共受体进行识别
即HIV必须同时与CD4受体和共受体结合后才能进入细胞内。CXCR4为HIV附着淋巴细胞所必需，而CCR5则促进HIV进入巨噬细胞。
进入细胞后，病毒RNA链经反转录酶的作用合成反义链DNA，被运送至细胞核，经多聚酶作用复制为双股DNA，在整合酶作用下，与宿主基因组整合
整合后的环状病毒DNA称前病毒，此时病毒处于潜伏状态
经数月至数年的临床潜伏期，前病毒可被某些因子所激活（如TNF、IL-6等）开始不断复制，在细胞内装配成新病毒并以芽生方式释放入血，释出后的病毒再侵犯其他靶细胞
病毒复制的同时可直接导致受感染CD4＋T细胞破坏、溶解。
临床表现
因CD4＋T细胞在免疫应答中起核心作用，CD4＋T细胞的破坏会引起一系列临床表现。总之，CD4+T细胞在HIV直接和间接作用下，大量破坏、功能受损，导致细胞免疫缺陷。由于其他免疫细胞均不同程度受损，因而促进并发各种严重的机会性感染和肿瘤。
淋巴因子产生减少
CD8＋T细胞的细胞毒活性下降
巨噬细胞溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、原虫的功能减弱
NK细胞功能降低
B细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症
作用于骨髓中造血干细胞，影响造血细胞的分化
HIV感染组织中单核巨噬细胞
存在于脑、淋巴结和肺等器官组织中的单核巨噬细胞可有10％～50％被感染
感染机制
其感染过程与CD4＋T细胞存在不同之处，具体表现在:
因巨噬细胞表达低水平CD4，故HIV一方面通过gp120与CD4结合的方式感染巨噬细胞
另一方面通过细胞的吞噬作用进入细胞，或经Fc受体介导的胞饮作用，使由抗体包被的HIV进入细胞
病毒可在巨噬细胞内大量复制，但通常储存于胞质内，不像CD4＋T细胞在胞膜上大量出芽
单核巨噬细胞能抵抗HIV的致细胞病变作用，因而不会迅速死亡，反成为HIV的储存场所，在病毒扩散中起重要作用
其可携带病毒通过血-脑屏障，引起中枢神经系统感染
其他途径
研究表明，淋巴结生发中心的滤泡树突状细胞也可受到HIV的感染，并成为HIV的“储备池”
其树突可表达IgG的Fc受体，从而与由IgG型抗体包被的HIV结合，使病毒进入细胞内
小结
HIV的感染，导致机体严重免疫缺陷，构成了AIDS发病的中心环节
病理变化
淋巴组织变化
淋巴结
早期
淋巴结肿大
镜下，淋巴滤泡明显增生，髓质内较多浆细胞
电镜下或通过原位杂交法检测，可见HIV颗粒位于生发中心内，主要集中于滤泡树突状细胞，也可出现于巨噬细胞及CD4+T细胞内
随着病变的发展，滤泡外层淋巴细胞减少或消失，小血管增生，生发中心被分割
副皮质区CD4+T细胞进行性减少，代之以浆细胞浸润
晚期
晚期的淋巴结病变，往往在尸检时才能看到
淋巴结呈现一片荒芜，淋巴细胞几乎消失殆尽，仅残留少许巨噬细胞和浆细胞
有时特殊染色可见大量分枝杆菌、真菌等病原微生物，却很少见到肉芽肿形成等细胞免疫反应性病变。
脾胸腺也表现为淋巴细胞减少
继发性感染
特点
多发机会性感染是本病的另一特点。
其感染范围广泛，可累及各器官，以中枢神经系统、肺、消化道受累最为常见
由于严重的免疫缺陷，感染所致的炎症反应往往轻而不典型。
如肺部结核菌感染，很少形成典型的肉芽肿性病变，而病灶中的结核杆菌却甚多。
常见感染
肺孢子虫感染
70％～80％的患者可经历一次或多次肺孢子虫感染，在艾滋病因机会感染而死亡的病例中，约一半死于肺孢子虫感染，因而对诊断本病有一定参考价值。
中枢神经系统受累
约70％的病例有中枢神经系统受累，除淋巴细胞、巨噬细胞外，神经系统也是HIV感染的靶组织。
弓形虫或新型隐球菌感染所致的脑炎或脑膜炎
巨细胞病毒和乳头状瘤空泡病毒感染所致的进行性多灶性白质脑病
由HIV直接引起的疾病有脑膜炎、亚急性脑病及痴呆等
恶性肿瘤
约30％的患者可发生Kaposi肉瘤其他常见的伴发肿瘤为淋巴瘤。
临床病理联系
本病潜伏期较长，一般认为可经数月至10年或更长时间才发展为AIDS。根据世界卫生组织和美国疾病控制中心修订的HIV感染的临床分类，可将其分为三大类
临床分类
A类，包括急性感染、无症状感染和持续性全身淋巴结肿大综合征
B类，包括免疫功能低下时出现的AIDS相关综合征、继发细菌感染、病毒感染和发生淋巴瘤等
C类，患者已有严重免疫缺陷，出现各种机会性感染、继发性肿瘤以及神经系统症状等AIDS表现
病程
AIDS按病程可分为三个阶段（P91图5-5）
早期或称急性期
感染HIV3～6周后，可表现出咽痛、发热、肌肉酸痛等非特异性症状。
病毒在体内复制，但由于患者尚有较好的免疫反应能力，2～3周后这些症状可自行缓解。
中期或称慢性期
机体的免疫功能与病毒之间处于相互抗衡的阶段，在某些病例此期可长达数年或不再进入末期。
此期病毒复制持续处于低水平，临床可无明显症状或出现明显的全身淋巴结肿大，常伴发热、乏力、皮疹等
后期或称危险期
机体免疫功能全面崩溃
临床表现为持续发热、乏力、消瘦、腹泻，并出现神经系统症状，明显的机会性感染及恶性肿瘤
血液检测淋巴细胞明显减少，尤以CD4＋T细胞减少为著，细胞免疫反应丧失殆尽
控制方式
本病预后差，大力开展预防，对防止AIDS流行至关重要。
器官和骨髓移植
概述
移植概念
是临床重要的疾病治疗手段之一
机体的某种细胞、组织或器官因某些病变或疾病的损伤而导致不可复性结构及功能损害时，采用相应健康细胞、组织或器官植入机体的过程称之为细胞、组织或器官移植，统称移植
移植分类
自体移植
同种异体移植
异种移植
移植免疫反应分类
根据免疫活性细胞对靶抗原的攻击方式，移植免疫反应可分为两种
宿主抗移植物反应，即移植排斥反应
移植物抗宿主反应
移植排斥反应机制
在同种异体细胞、组织和器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生移植排斥反应，是一个十分复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，但皆针对移植物中的人类白细胞抗原。供者与受者HLA的差异程度决定了排斥反应的轻重。移植排斥的机制尚未完全清楚，主要理论有:
单向移植排斥理论
简述
影响因素
同种异体移植物排斥反应的方式与受体或宿主的免疫反应状况、移植物的性质密切相关
排斥机制
在免疫功能正常的个体，接受异体移植物后，如果不经任何免疫抑制处理，将立即发生宿主免疫系统对移植物的排斥反应，即宿主抗移植物反应，导致移植物被排斥
细胞介导的免疫应答（即细胞免疫）和抗体介导的免疫应答（即体液免疫）均参与此过程
T细胞介导的排斥反应
T细胞介导的迟发型超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥发挥重要作用。
过程
移植物中供体的淋巴细胞（过路细胞）树突状细胞等具有丰富的HLA-I、Ⅱ，是主要的致敏原
它们一旦被宿主的淋巴细胞识别，即可使CD8＋T细胞分化为成熟的CD8+细胞毒性T细胞，溶解破坏移植物
同时，使CD4+T细胞活化，启动经典的迟发型超敏反应
此外，伴随迟发型超敏反应的微血管损害、组织缺血及巨噬细胞介导的破坏作用，也在移植物损毁中发挥重要作用
抗体介导的排斥反应
虽然T细胞在移植排斥反应中起主要作用，但抗体也能介导排斥反应，其表现形式有两种
表现形式
超急性排斥反应，发生在移植前机体已有循环HLA抗体的受者，在这种情况下，移植后可立即发生排斥反应
该抗体可来自过去的多次妊娠、接受输血或感染过某些表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒 排斥反应是由于循环抗体固定于移植物的血管内皮并激活补体，引起血管内皮受损，导致血管壁炎症、血栓形成和组织坏死
在原来并未致敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，同时有抗HLA抗体的产生，造成移植物损害
移植物抗宿主病（GVHD）
此外，在机体的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性细胞（如骨髓、胸腺移植）的情况下，宿主无力排斥植入的组织器官，而移植物中的供体免疫活性细胞可被宿主的组织相容性抗原所活化，从而产生针对宿主组织细胞的免疫应答，最终导致宿主全身性的组织损伤，此即移植物抗宿主病（GVHD）。
双向移植排斥理论
单向移植排斥理论反映了自然状态下移植排斥规律，但在临床器官移植的条件下，即受者由于终身使用免疫抑制药物，移植排斥的方式和特点可能与自然状态不同。近年来，在一系列临床发现基础上，形成了双向移植排斥理论
主要观点
随着器官移植后血流的流通，移植物中的过路细胞（主要为各种具有免疫功能的细胞）发生细胞迁移，进入受体体内并分布于全身各组织
而受者的白细胞可进入移植物内。在强有力的免疫抑制情况下，宿主往往不能完全清除过路细胞。
在实体器官移植和骨髓移植中，可同时发生宿主抗移植物反应（HVGR）和移植物抗宿主反应（GVHR），两者共存，只是在不同的移植类型中两者表现的强度不同
在持续的免疫抑制剂作用下，这种相互免疫应答可因诱导各种免疫调节机制而逐渐减弱，最终达到一种无反应状态，形成供、受者白细胞共存的微嵌合现象
微嵌合现象的发现及双向移植排斥理论，现被认为是器官移植排斥反应产生的主要机制。微嵌合现象与移植耐受也有一定关系。
实体器官移植排斥反应
实体器官移植排斥反应按形态变化及发病机制的不同分为超急性排斥反应急性排斥反应和慢性排斥反应三类。 本节以肾移植中各类排斥反应的病理变化为例进行介绍。其他组织器官移植排斥反应的病理变化与肾脏类似。
简述
特点
不同的组织或器官移植产生超急性排斥反应的程度不同，肾、心脏能引起强烈的超急性排斥反应，但肝脏移植发生超急性排斥反应则属罕见
分类
超急性排斥反应
机制
本型的发生与受者血液中已有供体特异性循环HLA抗体，或受者、供者ABO血型不符有关，本质上属Ⅲ型超敏反应
临床特点
一般于移植后数分钟至数小时出现。现因术前已广泛采用了组织交叉配型，本型已少见
病理变化
移植肾肉眼观，色泽由粉红色迅速转变为暗红色，伴出血或梗死，出现花斑状外观。
镜下表现为广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死。
急性排斥反应
机制
可以细胞免疫为主，CD8+CTLs可直接破坏移植物细胞，或CD4＋Th细胞分泌细胞因子，诱发炎症，损伤移植物
体液免疫为主的排斥反应主要由抗体介导，抗体与血管内皮结合，通过经典途径激活补体，由此产生炎症和内皮损伤
临床特点
较常见。移植后未经治疗者此反应可发生在移植后数天内；经免疫抑制治疗者，可在数月或数年后突然发生
细胞型排斥反应常发生在移植后数月，临床上表现为骤然发生的移植肾衰竭
病理变化
有时两种病变可同时存在。
以细胞免疫为主者
主要表现
主要表现为间质内单个核细胞浸润
细胞型排斥反应
可见肾间质明显水肿CD4+和CD8＋T细胞为主的单个核细胞浸润
（P93图5-6）
肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单个核细胞，并侵袭肾小管壁，即肾小管炎，可引起局部肾小管坏死。
（Ｐ９４图5-8）
以体液免疫为主者
主要表现
以血管炎为特征
血管型排斥反应
抗体及补体的沉积引起血管损伤，随后出现血栓形成及相应部位的梗死。
（P９４图5-7）
更常出现的是亚急性血管炎，表现为成纤维细胞、平滑肌细胞和泡沫状巨噬细胞增生引起血管内膜增厚，常导致管腔狭窄或闭塞。
慢性排斥反应
机制
发病机制目前尚不清楚
不仅特异性免疫攻击与慢性排斥反应有关，非特异性组织损伤可能与慢性排斥反应关系更为密切。在免疫攻击方面，现认为是以体液免疫为主，而CD4+Th细胞发挥着关键作用。CD4+Th细胞的活化，既可以诱导CD8+CTL、NK细胞和巨噬细胞活化，又可以促进B淋巴细胞产生特异性抗体，激活补体，导致慢性排斥反应的产生。活化的Th细胞可以产生多种细胞因子包括TGF-β1，对移植物发挥多种生物学效应。非特异性组织损伤包括缺血再灌注损伤、感染、药物毒性等，则通过直接或间接参与宿主抗移植物免疫反应过程介导移植物损伤。
临床表现
慢性排斥反应多发生在术后几个月至1年以后
常表现为慢性进行性的移植器官损害，直至功能衰竭
由于慢性排斥反应药物治疗效果不佳，已成为移植物长期存在的一个主要障碍
病理变化
突出病变是血管内膜纤维化，引起管腔严重狭窄，导致肾缺血
表现为肾小球萎缩、纤维化、玻璃样变，肾小管萎缩，肾间质纤维化伴单核细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润
骨髓移植排斥反应
简述
临床应用
骨髓移植可纠正受者造血系统及免疫系统不可逆的严重疾病，目前已应用于造血系统肿瘤、再生障碍性贫血、免疫缺陷病和某些非造血系统肿瘤等疾病
主要问题
移植物抗宿主病（GVHD）和移植排斥反应
移植物抗宿主病（GVHD）
发生机制
GVHD可发生于具有免疫活性细胞或其前体细胞的骨髓，植入由于原发性疾病或因采用药物、放射线照射而导致免疫功能缺陷的受者体内
当其接受骨髓移植后，来自供者骨髓的免疫活性细胞可识别受者组织并产生免疫应答，使CD4+和CD8+T细胞活化，导致受者组织损害
分类
GVHD分为急性、慢性两种
急性GVHD
急性GVHD一般在移植后3个月内发生，可引起肝、皮肤和肠道上皮细胞坏死
肝小胆管破坏可导致黄疸；肠道黏膜溃疡可导致血性腹泻；皮肤损害主要表现为局部或全身性斑丘疹
慢性GVHD
慢性GVHD可以是急性GVHD的延续或在移植后3个月自然发生，其皮肤病变类似于系统性硬化
解决方法
GVHD为致死性并发症，虽可在移植前通过HLA型降低其排斥反应的强度，但不能彻底根除
可能的解决途径为去除供者骨髓中的T细胞
临床观察发现，此途径虽可降低GVHD的发生率，却使移植失败和白血病复发的几率增加。因此，多功能T细胞不仅可介导GVHD，也为移植物的存活及去除白血病细胞所必需
移植排斥反应
同种异体骨髓移植的排斥反应由宿主的T细胞和NK细胞介导
T细胞介导的排斥反应机制与实体器官的排斥反应机制相似，而供体骨髓细胞因为不能与表达于NK细胞表面的宿主自身HLA-I分子特异性的抑制性受体结合，而被NK细胞直接破坏。