生理学第十章第五节-脑电活动及睡眠与觉醒

生理学学习的目的是通过对上述内容的了解来认识和掌握疾病本质和发生发展的规律，为疾病的诊治和预防提供理论基础。

第五节 脑电活动及睡眠与觉醒

• 觉醒与睡眠是脑的重要功能活动之一。除了在行为上的区别外，在哺乳动物和鸟类等动物，两者的区别可根据所记录的脑电图、肌电图或眼电图进行客观判定。因此了解脑电活动的表现及其产生机制，将在一定程度上有助于对睡眠和觉醒机制的理解。
• 一、脑电活动
  • 本节所述的脑电活动是指大脑皮层许多神经元的群集电活动，而非单个神经元的电活动。脑电活动包括自发脑电活动和皮层诱发电位两种不同形式。
  • （一）自发脑电活动
    • 概念
      • 自发脑电活动
        • 是在无明显刺激情况下，大脑皮层自发产生的节律性电位变化。
      • 脑电图（EEG）
        • 英国生理学家 Richard Caton于1875年首次从动物大脑皮层记录到节律性脑电波，而人的脑电波则是由德国精神病学家 Hans Berger在1928年首次记录到的。脑电波的发现和脑电图记录的实际应用实现了人们对睡眠状态的准确判断和定量分析，是研究睡眠的必备手段。
        • 用脑电图仪在头皮表面记录到的自发脑电活动，称为脑电图（EEG）。
    • 1.脑电图的波形
      • 脑电图的波形
        • 基本波形
          • α
            • α波阻断：α波在枕叶皮层最为显著，成年人在清醒、安静并闭眼时出现，睁眼或接受其他刺激时立即消失而呈快波（β波），这一现象称为α波阻断。
            • α波的频率为8～13Hz，幅度为20～100μV，常表现为波幅由小变大、再由大变小，反复变化而形成α波的梭形。
          • β
            • β波的频率为14～30Hz，幅度为5～20μV，在额叶和顶叶较显著，是新皮层处于紧张活动状态的标志。
          • θ
            • θ波的频率为4～7Hz，幅度为100～150μV，是成年人困倦时的主要脑电活动表现，可在颞叶和顶叶记录到。
          • δ
            • δ波的频率为0.5～3Hz，幅度为20～200μV，常出现在成人入睡后，或处于极度疲劳或麻醉时，颞叶和枕叶比较明显。
        • 其他波形
          • y波
            • 在觉醒并专注于某一事时，常可见一种频率较β波更高的y波，频率为30～80Hz，波幅范围不定
          • 特殊波形
            • 在睡眠时还可出现一些波形较为特殊的正常脑电波，如驼峰波、σ波、λ波、κ-复合波、μ波等
    • 2.脑电波形的变动
      • 一般情况下，频率较低的脑电波幅度较大，而频率较高的脑电波幅度较小。
      • 脑电波可因记录部位及人体所处状态不同而有明显差异
        • 在睡眠时脑电波呈高幅慢波，称为脑电的同步化（ synchronization）；而在觉醒时呈低幅快波，称为脑电的去同步化（ desynchronization）
      • 人在安静状态下，脑电图的主要波形可随年龄而发生改变。
        • 婴儿期
          • 可见到β样快波活动，而在枕叶却常记录到0.5～2Hz的慢波
        • 儿童期
          • 在整个儿童期，枕叶的慢波逐渐加快在幼儿期一般常可见到θ样波形
        • 青春期
          • 到青春期开始时才出现成人型α波
      • 脑电图在不同生理情况下脑电波也可发生改变
        • 如在血糖、体温和糖皮质激素处于低水平，以及当动脉血PCO2处于高水平时，a波的频率减慢；反之，则α波频率加快。
      • 可根据脑电波的改变特征，并结合临床资料，用于肿瘤发生部位或癫痫等疾病的判断。
        • 在临床上，癫痫患者或皮层有占位病变（如脑瘤等）的患者，其脑电波可出现棘波（频率高于12.5Hz，幅度50～150μV，升支和降支均极陡峭）、尖波（频率为5～12.5Hz，幅度为100～200μV，升支极陡，波顶较钝，降支较缓）、棘慢综合波（在棘波后紧随一个慢波或次序相反，慢波频率为2～5Hz，波幅为100～200μV）等变化。
    • 3.脑电波形成的机制
      • 以高频电刺激丘脑髓板内核群，可使皮层中类似a波的节律变为去同步化快波，这可能就是α波阻断的产生机制。
      • 脑电波是由大量神经元同步发生的突触后电位经总和后形成的
        • 脑电波的节律比神经元的动作电位慢得多，但和神经元的突触后电位的时程较近似。在动物实验中观察到，应用微电极所记录的皮层神经元的慢突触后电位与皮层表面记录到的脑电波的电位变化相似，尤其在α波出现时。但单个神经元的微弱的突触后电位显然不足以引起皮层表面的电位改变。突触后电位总和的结构基础是锥体细胞在皮层排列整齐，其顶树突相互平行，并垂直于皮层表面，因此其同步活动较易发生总和而形成强大的电场，从而改变皮层表面电位。
      • 进一步研究表明，大量皮层神经元的同步电活动与丘脑的功能活动有关。
        • 在中等深度麻醉的动物，在皮层广泛区域可记录到8～12Hz的类似α波的自发脑电活动；切断丘脑与皮层的纤维联系或切除丘脑后，皮层的这种类似α波的节律便大大减弱或消失；但切除皮层或切断丘脑与皮层的纤维联系后，丘脑髓板内核群的类似α波的节律仍然存在；以8～12Hz的频率电刺激丘脑非特异投射核，可在皮层引导出类似α波的电变化。 记录丘脑髓板内核群神经元的细胞内电活动时，可观察到重复刺激可出现EPSP和IPSP的交替，在皮层也可见到同样节律的电位周期性变化，因而推测皮层电活动的同步化是由于丘脑非特异投射核的同步化EPSP和IPSP交替出现的结果。
  • （二）皮层诱发电位
    • 概念
      • 皮层诱发电位是指刺激感觉传入系统或脑的某一部位时，在大脑皮层 一定部位引出的电位变化。
        • 皮层诱发电位可由刺激感受器、感觉神经或感觉传入通路的任何一个部位引出。诱发电位的波幅较小，又发生在自发脑电的背景上，故常被自发脑电淹没而难以辨认出来。
    • 组成
      • 主反应
        • 为一先正后负的电位变化，在大脑皮层的投射有特定的中心区，出现在一定的潜伏期后，即与刺激有锁时关系。
          • 其潜伏期的长短取决于刺激部位与皮层间的距离、神经纤维的传导速度和所经过的突触数目等因素。主反应与感觉的特异投射系统活动有关
      • 次反应
        • 次反应是尾随主反应之后的扩散性续发反应，可见于皮层的广泛区域，与刺激无锁时关系。
          • 次反应与感觉的非特异投射系统活动有关
      • 后发放
        • 后发放则为在主反应和次反应之后的一系列正相周期性电位波动。
          • 是非特异感觉传入和中间神经元引起的皮层顶树突去极化和超极化交替作用的结果。
    • 平均诱发电位
      • 应用电子计算机将诱发电位叠加和平均处理，能使诱发电位突显出来，经叠加和平均处理后的电位称为平均诱发电位。
        • 平均诱发电位目前已成为研究人类感觉功能、神经系统疾病、行为和心理活动的方法之一。
    • 临床应用
      • 体感诱发电位（SEP）
        • 体感诱发电位是指刺激一侧肢体，从对侧对应于大脑皮层感觉投射区位置头皮引出的电位。
      • 听觉诱发电位（AEP）
        • 以短声一侧外耳，从相应头皮（对应于颞叶和枕叶皮层位置）引出的电位则为听觉诱发电位。
      • 视觉诱发电位（VEP）
        • 以光照刺激一侧视网膜，从相应头皮（对应于颞叶和枕叶皮层位置）引出的电位则为视觉诱发电位。
• 二、睡眠与觉醒
  • 睡眠（ sleep）与觉醒（ wakefulness）具有明显的昼夜节律性，是人体所处的两种不同功能的状态人们只有在觉醒状态下才能进行各种体力和脑力活动，睡眠则能使人的精力和体力得到恢复，并能增强免疫、促进生长和发育、提高学习和记忆能力有助于情绪的稳定，因此充足的睡眠对促进人体身心健康，保证机体正常生理活动至关重要。
  • （一）睡眠的两种状态及生理意义
    • 睡眠是人类生存所必需，人的一生中大约有三分之一的时间是在睡眠中度过的。一般情况下，成年人每天需要睡眠7～9小时，儿童需要更多睡眠时间，新生儿需要18～20小时，而老年人所需睡眠时间则较少。
    • 分类
      • 人在睡眠时会出现周期性的快速眼球运动，因此，据睡眠过程中眼电图（electrooculogram，EOG）、肌电图（electromyogram，EMG）和脑电图的变化观察，可将睡眠分为非快眼动睡眠（non-rapid eye movement sleep， NREM sleep）和快眼动睡眠（rapid eye movement sleep， REM sleep）。
      • 1.非快眼动睡眠
        • NREM睡眠的脑电图呈现高幅慢波，因而也称慢波睡眠（ slow wave sleep，SWS）
        • NREM睡眠分期
          • 根据脑电图的特点，可将NREM睡眠分为四期。后两期称为δ睡眠，在人类，这两个时期合称为慢波睡眠，而在有些动物，所有这四期均称为慢波睡眠。
          • I期入睡期
            • 脑电波表现为低幅θ波和β波，频率比觉醒时稍低，脑电波趋于平坦，这一阶段很快过渡到Ⅱ期。
          • Ⅱ期浅睡期
            • 脑电波呈持续0.5～1秒的睡眠梭形波（即σ波，是α波的变异，频率稍快，幅度稍低）及若干κ-复合波（是δ波和σ波的复合）。
          • Ⅲ期中度睡眠期
            • 脑电波中出现高幅（＞75μV）δ波。
          • Ⅳ期深度睡眠期
            • 睡眠进入当δ波在脑电波中超过50％时，睡眠进入Ⅳ期深度睡眠期。
        • NREM睡眠特点
          • 大脑皮层神经元活动趋向步调一致，脑电以频率逐渐减慢、幅度逐渐增高、δ波所占比例逐渐增多
            • 在NREM睡眠中；由于感觉传入冲动很少，大脑皮层神经元活动趋向步调一致，脑电以频率逐渐减慢、幅度逐渐增高、δ波所占比例逐渐增多为特征，表现出同步化趋势，故NREM睡眠又称同步化睡眠。
          • 视、听、嗅和触等感觉以及骨骼肌反射循环呼吸和交感神经活动等均随睡眠的加深而降低，且相当稳定
          • 此期腺垂体分泌生长激素则明显增多，因而NREM睡眠有利于体力恢复和促进生长发育
      • 2.快眼动睡眠
        • 脑电波表现
          • 快速眼球运动期间的脑电波和觉醒期的脑电波类似，表现为低幅快波，故又称快波睡眠（FWS）或异相睡眠（PS）。
            • 异相睡眠：慢波睡眠之后，脑电的渐进性高幅低频的变化出现逆转，呈现与觉醒相似的不规则β波，表现为皮层活动的去同步化，但在行为上却表现为睡眠状态，因此也称异相睡眠。
        • REM睡眠特点
          • REM睡眠中的眼球运动和上述阵发性表现可能与梦境有联系。若在此期间被唤醒，74％～95％的人会诉说正在做梦，但在被唤醒的人中仅有7％能回忆起梦中的情景。
          • 机体的各种感觉进一步减退，肌紧张减弱
          • 交感神经活动进一步降低
          • 下丘脑体温调节功能明显减退，表明其睡眠深度要比慢波睡眠更深
          • EM睡眠阶段尚有躯体抽动、眼球快速运动及血压升高、心率加快、呼吸快而不规则等间断的阵发性表现
          • REM睡眠期间，脑内蛋白质合成加快，脑的耗氧量和血流量增多，而生长激素分泌则减少
        • REM生理意义
          • REM睡眠与幼儿神经系统的成熟和建立新的突触联系密切相关，因而能促进学习与记忆以及精力的恢复
            • 但是，REM睡眠期间出现的上述阵发性表现可能与某些疾病易于在夜间发作有关，如哮喘、心绞痛、阻塞性肺气肿缺氧发作等常发生于夜间。
    • 生理意义
      • 睡眠并非是由“浅睡”到“深睡”的连续过程，而是NREM睡眠和REM睡眠两个不同时相周期性交替的过程。
        • 入睡后，一般先进入NREM睡眠，由期开始，随后相继过渡到Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期睡眠，持续80～120分钟后转入REM睡眠，REM睡眠持续20～30分钟后又转入NREM睡眠，NREM睡眠和REM睡眠两个时相在整个睡眠过程中有4～5次交替。 NREM睡眠主要出现在前半夜的睡眠中，在睡眠后期的周期中逐渐减少甚至消失，与此相反，REM睡眠在睡眠后期的周期中比例则逐渐增加。如后图。两个时相的睡眠均可直接转为觉醒状态，由觉醒转为睡眠则通常先进入NREM睡眠，而不是直接进入REM睡眠。
      • 当睡眠长期被剥夺后，若任其自然睡眠，则睡眠时间将明显增加以补偿睡眠的不足。
        • 一般成年人若持续处于觉醒状态15～16小时，便可称为睡眠剥夺。无论是NREM睡眠还是REM睡眠，均为正常人之所需。进一步研究表明，分别在NREM睡眠和REM睡眠中被唤醒，导致NREM睡眠或REM睡眠的剥夺，再任其自然睡眠，则两种睡眠均将出现补偿性延时。在REM睡眠被剥夺后，觉醒状态可直接进入REM睡眠，而不需经过NREM睡眠的过渡。
  • （二）觉醒与睡眠的产生机制
    • 概述
      • 觉醒和睡眠都是主动过程
        • 曾经认为，觉醒的产生和维持是大脑皮层不断接受感觉传入的结果，而睡眠则是个被动过程，此时感觉传入暂停或因脑疲劳而使之活动减缓。目前已发现人和动物脑内有许多部位和投射纤维参与觉醒和睡眠的调控，它们形成促觉醒和促睡眠两个系统，并相互作用、相互制约而形成复杂的神经网络，调节睡眠觉醒周期和睡眠不同状态的互相转化。所以，觉醒和睡眠都是主动过程。
    • 1.与觉醒有关的脑区
      • 非特异性投射具有上行唤醒功能
        • 本章第二节中已述，感觉的非特异投射系统接受脑干网状结构的纤维投射。由于网状结构是个多突触系统，神经元的联系在此高度聚合，形成复杂的神经网络，使各种特异感觉的传入失去专一性，因而非特异投射系统的主要功能是维持和改变大脑皮层的兴奋状态，换言之，它具有上行唤醒作用。
      • 网状结构上行激动系统
        • 觉醒的产生与脑干网状结构的活动有关故称之为网状结构上行激动系统。刺激猫的中脑网状结构可将其从睡眠中唤醒，脑电波呈去同步化快波；如果在中脑头端切断网状结构或选择性破坏中脑被盖中央区的网状结构，动物便进入持久的昏睡状态，脑电图呈同步化慢波。如后图。 另一方面，大脑皮层感觉运动区（见前文）额叶、眶回扣带回、颞上回、海马杏仁核和下丘脑等部位也有下行纤维到达网状结构并使之兴奋。
      • 网状结构是个多递质系统
        • 已知网状结构中大多数神经元上行和下行纤维的递质是谷氨酸。许多麻醉药（如巴比妥类）都是通过阻断谷氨酸能系统而发挥作用的。静脉注射阿托品也能阻断脑干网状结构对脑电的唤醒作用。
      • 其它与觉醒有关的脑区和投射系统
        • 如脑桥蓝斑去甲肾上腺素能系统低位脑干的中缝背核5-羟色胺能系统脑桥头端被盖胆碱能神经元中脑黑质多巴胺能系统前脑基底部胆碱能系统、下丘脑结节乳头体核组胺能神经元和下丘脑外侧区的增食因子（ orexin）能神经元等。 脑干和下丘脑内与觉醒有关的脑区之间存在广泛的纤维联系它们可能经丘脑和前脑基底部上行至大脑皮层而产生和维持觉醒。
    • 2.与睡眠有关的脑区
      • （1）促进NREM睡眠的脑区
        • 对脑干和间脑促眠区施以低频电刺激可引起NREM睡眠，而施以高频电刺激则引起觉醒；而在前脑促眠区无论施加低频或高频刺激均将引起NREM睡眠的发生。
        • 脑内存在多个促进NREM睡眠的部位，其中最重要的是视前区腹外侧部（ VLPO）。
          • 由觉醒进入NREM睡眠后，VLPO神经元放电频率增高，且细胞原癌基因c-fos表达增加（表示此时处于活动状态）。VLPO内存在大量促睡眠神经元，它们发出的纤维投射到脑内多个与觉醒有关的部位，如蓝斑去甲肾上腺素能神经元、中缝背核5-羟色胺能神经元脑桥头端被盖胆碱能神经元、下丘脑结节乳头体核组胺能神经元等，VLPO投射纤维的主要递质是y-氨基丁酸，通过对促觉醒脑区活动的抑制，促进觉醒向睡眠转化，产生NREM睡眠。 有研究表明，视交叉上核有纤维通过其他核团中继后投射到下丘脑外侧部的增食因子能神经元和VLPO，将昼夜节律的信息传递给促觉醒和促睡眠脑区，调节觉醒与睡眠的相互转换。
        • 促进NREM睡眠的脑区还位于延髓网状结构的脑干促眠区（也称上行抑制系统）
        • 位于下丘脑后部、丘脑髓板内核群邻旁区和丘脑前核的间脑促眠区
        • 位于下丘脑或前脑视前区和Broca斜带区的前脑基底部促眠区
      • （2）促进快眼动睡眠的脑区
        • REM睡眠的发生和维持可能受控于REM-off神经元和REM-on神经元之间的相互作用。
        • REM睡眠启动（REM-on）神经元
          • 位于脑桥头端被盖外侧区的胆碱能神经元在REM睡眠的启动中起重要作用
            • 这些神经元称为REM睡眠启动（REM-on）神经元，其电活动在觉醒时停止，而在REM睡眠期间则明显增加。
        • REM睡眠关闭（REM-off）神经元
          • 蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元和中缝背核的5-羟色胺能神经元既能启动和维持觉醒，也可终止REM睡眠
            • 称为REM睡眠关闭（REM-off）神经元。它们在觉醒时放电频率较高，在转为NREM睡眠时放电明显减少，而转为REM睡眠时则放电停止
        • PGO锋电位
          • REM说明启动神经元不仅能引起脑电发生去同步化快波还能激发脑桥网状结构外侧膝状体和枕叶皮层出现一种棘波，称为脑桥外侧膝状体枕叶锋电位（ ponto-geniculo-occipital spike），简称PGO锋电位（ PGO spike）。在猫脑桥被盖以上横切脑干后，动物仍能维持正常的REM睡眠，包括睡眠期的眼球快速运动和肌紧张消失，但如果毁损脑桥头端被盖及其邻近部位，则REM睡眠随即消失。
          • 机制
            • PGO锋电位是REM睡眠的启动因素
            • 一方面通过视觉中枢产生快速眼球运动
            • 另一方面通过传出纤维兴奋延髓巨细胞核，再经网状脊髓腹外侧束兴奋脊髓的抑制性神经元，引起四肢肌肉松弛和放电停止
    • 3.调节觉醒与睡眠的内源性物质
      • 除中枢有关神经递质（见前文）外，已知的调节觉醒与睡眠的内源性物质还有几十种，以下仅介绍几种主要的内源性促眠物质。
      • （1）腺苷
        • 腺苷促眠作用机制
          • 通过腺苷A1受体抑制前脑基底部的胆碱能神经元而抑制觉醒
          • 通过作用于VLPO的腺苷A2受体，激活VLPO内y-氨基丁酸能神经元
          • 通过抑制多个促觉醒脑区的活动，尤其是抑制下丘脑乳头体核组胺的释放，从而促进睡眠
        • 作用机理
          • 脑内腺苷的含量随脑组织代谢水平的不同而发生变化
            • 已有众多实验证实腺苷具有促眠作用，如剥夺睡眠可明显提高大鼠和猫前脑基底部、皮层和海马等处的腺苷水平，尤以前脑基底部为著，这对维持睡眠稳定状态具有重要意义。在觉醒时腺苷的含量随觉醒时间的延长而升高，高水平的腺苷可促进NREM睡眠。在睡眠期其含量随睡眠时间的延长而降低，由此引发觉醒。咖啡因能增强觉醒也是通过阻断腺苷受体而实现的。
      • （2）前列腺素D2
        • 是目前已知的重要内源性促眠物质。由前列腺素H2（PGH2）经前列腺素D合成酶的作用而形成
        • 作用机制
          • 抑制前列腺素D合成酶可导致睡眠减少
          • PGD2可通过影响腺苷的释放而促进睡眠
        • 生理特点
          • PGD2在脑脊液中的浓度呈日节律变化，与睡眠-觉醒周期一致，并可随剥夺睡眠时间的延长而增高。
      • （3）生长激素
        • 作用
          • 生长激素的释放发生于NREM睡眠时相，因此NREM睡眠具有促进机体生长和体力恢复的作用。
          • 生长激素的释放又能增强脑电的慢波活动，促进NREM睡眠。
          • 生长激素释放激素和生长抑素不仅通过影响生长激素的释放而参与睡眠的调节，也能直接影响睡眠。
            • 脑室内注射生长激素释放激素可增加NREM睡眠，同时也能增加REM睡眠，而脑室内注射生长激素释放激素的抗体则引起相反的结果。
        • 生理特点
          • 生长激素释放激素及其mRNA随昼夜节律而变化，且在剥夺睡眠后增加。
      • 其它参与睡眠调节物质
        • 细胞因子
          • 如白细胞介素-1、干扰素和肿瘤坏死因子等均可增加NREM睡眠。
        • 促眠因子
          • 催眠毒素（hypnotoxin）是从剥夺睡眠150～293小时狗的脑中提取出的一种内源性促眠物质。 S因子（factor S）是从剥夺睡眠山羊的脑脊液中提取出的一种肽类物质，如果将剥夺睡眠山羊的脑脊液注入大鼠，也能使大鼠进入睡眠状态。 如从刺激家兔丘脑髓板内核群而致眠的家兔静脉血中可提取出一种称为δ促眠肽（ delta sleep inducing peptide）的9肽，它可促进NREM睡眠并使脑电图出现δ波。