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编辑于2022-11-03 17:01:31毒理学
第一章 绪论
第一节 毒理学概述
毒理学(toxicology)的传统定义是研究外源化合物(xenobiotics)对生物体(living organisms)损害作用(adverse effect)的学科
发展成为研究所有外源有害因素(化学、物理和生物因素)对生物系统(living system)的损害作用和生物学机制(biologic mechanisms),进行安全评价(safety evaluation)和风险评估(risk assessment)的科学
现代毒理学可以划分为🌟
1⃣️描述毒理学
2⃣️机制毒理学
3⃣️管理毒理学
三个主要研究领域
描述毒理学主要任务是毒性鉴定和表型锚定,了解外源有害因素毒性及其毒性表型,是个“知其然”的过程
描述:
半数致死量LD50
迷宫实验
平台实验
穿梭实验
机制毒理学的主要任务是探讨产生某种特定毒性的生物学机制,是个“知其所以然”的过程
管理毒理学则是在描述毒理学和机制毒理学研究基础上,对外源有害因素进行毒理学安全评价、健康风险评估及其干预管理的毒理学分支领域
法规毒理学
所有的物质都是毒物,不存在任何非毒物质,唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物,主要是剂量才使一个物质变成毒物—帕拉塞尔苏斯
毒理学安全性评价、风险评估和毒物管理均为毒理学实际应用的具体表现
风险评估主要包括四个步骤: 危害识别(hazard identification) 剂量-反应评定(dose-response assessment)暴露评定/接触评估(exposure assessment)和风险表征(risk characterization)
表观遗传毒理学具体包括: DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和染色体重塑
替代毒理学: 毒理学中的“3R”原则指“优化”、“减少”和“替代”
第二章 毒理学基本概念
第一节 毒物、毒性与毒作用
一、毒物
(一)环境有害因素
环境有害因素是毒理学研究的主要对象,其数量庞大且复杂,主要包括三大类
1⃣️物理因素
2⃣️化学因素
3⃣️生物因素
目前,毒理学主要研究的是环境有害化学因素,即外源化学物对机体的有害效应
毒理学关注的是这些化学物的有害效应(如毒作用),而不是有益效应(如营养作用、治疗作用等)
(二)外源化学物与内源化学物
名外源化学物(xenobiotics)是指存在于人类环境中、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的生物学效应的一些化学物质,又称为“外源生物活性物质”
内源化学物是指机体内原已存在的以及代谢过程中所形成的产物或中间产物
近年来,毒理学已加强了对内源性毒物的研究,但外源化学毒物仍然是毒理学研究的主要内容之一
(三)毒物
毒物(toxic substance;poison;toxicant) 是指在一定条件下,以较低的剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质称为毒物
凡是少量物质进入机体后,能与机体组织发生化学和物理化学作用,破坏正常生理功能,引起机体暂时的或永久的病理状态,我们就称该物质为毒物
(四)毒物的分类
按毒物用途和分布范围分为:
1⃣️工业毒物:如生产原料、辅料、中间体等
2⃣️环境污染物:如废水、废气、废渣中等
3⃣️食物中有毒成分:如食用色素、香精、防腐剂等
4⃣️农用化学品:如化肥、杀虫剂等
5⃣️医用化学品:如药物、消杀剂等
6⃣️日用化学品:嗜好品、化妆品、洗涤用品等
7⃣️生物毒素:如动物毒素、植物毒素等
8⃣️军事毒物:如芥子气等战争毒素
9⃣️放射性物质:如放射性核素、天然放射性元素等
根据毒物毒作用的主要靶器官不同可分为:
生殖毒性
心血管毒物
根据化学物的物理性状可分为:
气态毒物
液态毒物
固体毒物
按照其毒性大小可分为
剧毒
高毒
中毒
低毒
实际无毒
农业用药
二、毒性
(一)毒性
毒性(toxicity)是指在特定条件下,化学物导致机体有害作用的一种内在的、固定的能力
取决于物质的化学结构
毒性是物质一种与生俱来的、不变的特性
根据毒物暴露剂量与持续时间不同,毒性可分为:
急性毒性,亚急性毒性(1个月)、慢性毒性(>3个月)
短期毒性和长期毒性
根据引起的毒效应类型,可分为:
一般毒性
特殊毒性(致畸、致癌、致突变性)
(二)选择性毒性
选择性毒性一般是指化学物在不同物种间的毒性差异(杀虫剂)
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用
选择性毒性是毒作用的普遍特点,可发生在物种之间,个体内或群体内
目前认为,化学物的这种毒性差异即选择性毒性可发生在物种之间,也可发生在同种属群体中个体之间(易感人群为高危人群)或同一个体内不同器官或系统间(易感器官为靶器官)
外源化学物直接或主要损害的器官就称为该物质的靶器官(target organ)
如脑是甲基汞的靶器官,肾是镉的靶器官
靶器官
外源化学物直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官
许多化学物质有特定的靶器官,另有一些则作用于同一个或同几个靶器官
在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质,其作用机制可能不同
靶器官不一定是毒物浓度最高的场所
毒效应的强弱取决于毒物在靶器官中的浓度
某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因
1⃣️该器官的血液供应
2⃣️存在特殊的酶或生化途径
3⃣️器官的功能和在体内的解剖位置
4⃣️对特异质损伤的易感性
5⃣️对损伤的修复能力
6⃣️具有特殊的摄入系统
7⃣️代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡
8⃣️毒物与特殊的生物大分子结合等
高危险人群
易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危险人群
在同一污染环境中,高危险人群比正常人出现健康危害较早且较严重
构成这种易感性的生物学基础有:
1.年龄:不同年龄对环境因素反应不同
2.性别:一些疾病发生与性别有关
3.遗传因素:遗传缺陷对一些毒物易感
4.营养与膳食:营养缺乏加剧污染物毒作用
5.疾病状况:患者易受有毒物影响
6.适应和耐受性
(三)蓄积毒性
化学毒物进入机体后,经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外
蓄积毒性(accumulation toxicity):当外源化学物连续地、反复地进入机体,而且吸收速度(或总量)超过代谢转化排出的速度(或总量)时,化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加和蓄积,这种现象为化学毒物的蓄积作用(accumulation)
蓄积作用实际两个含义
若机体反复接触化学物后,用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或代谢产物,称为物质蓄积(material accumulation)
若化学毒物反复多次染毒实验动物后,机体内虽不能检出化学毒物或代谢产物,然而机体可以出现慢性中毒现象,称为功能蓄积(functional accumulation)或损伤蓄积
功能蓄积是损害效应累积的结果,也可能是由于存留的化学毒物或代谢物数量极微,目前技术方法尚不能检出的一种物质蓄积
外源化学物或其代谢产物在机体内的蓄积部位称为储存库(dept)
如骨骼为铅的储存库
(四)毒性分级
三、毒作用
(一)毒作用
毒作用(toxic effect)也常称为毒性作用或毒效应,是指在一定条件下,化学物导致机体发生的有害生物学改变
毒效应和毒性的概念是不同的,毒性是化学物固有的生物学内在属性,我们不能改变化学物的毒性,而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体出现的有害的生物学效应,是化学物内在毒性在一定条件下(如一定的剂量等)的外在表现,改变条件就可能影响毒效应
中毒(poisoning)是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态
耳聋,失明,肝损伤
中毒可分为急性中毒和慢性中毒
(二)毒作用谱
毒作用谱(spectrum of toxic effects,也称为毒效应谱):由外源化学物作用于生物体,随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成
有不断的变化
可以表现为:
1⃣️外源化学物的机体负荷增加:体内化学物及其代谢产物的量即分布
2⃣️意义不明的生理和生化改变
3⃣️亚临床改变
4⃣️临床中毒
5⃣️死亡
毒作用谱还可包括致癌、致畸、致突变作用
适应、抗性和耐受是与毒效应相关的概念,但含义不同
适应(adaptation)是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低
抗性(resistance)是指一个群体对于暴露的化学物应激反应的遗传性结构改变,以致与未暴露的群体相比,有更多的个体对该化学物不易感
因此抗性产生必须有化学物的暴露及随后的繁殖遗传
耐受(tolerance)是指个体获得对某种化学物毒作用的抗性(通常是早先暴露的结果),导致对该化学物毒作用反应性降低的状态
(三)毒作用分类
1.速发或迟发性作用
(1)速发性毒作用(immediate toxic effect)
是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内(24h)所引起的即刻毒作用
氰化钾,硫化氢等
(2)迟发性毒作用(delayed toxic effect)
是指在一次或多次暴露某种外源化学物后,经一定时间间隔才出现的毒作用
致癌物(潜伏期都很长)
2.局部与全身作用
(1)局部毒作用(local toxic effect)
是指某些外源化学物在机体暴露部位直接引起的损害作用
如酸碱、刺激性气体
(2)全身毒作用(systemic toxic effect)
是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用
CO、铅
3.可逆与不可逆作用
主要取决于受损伤组织的修复和再生能力
(1)可逆毒作用(reversible toxic effect)
是指停止外源化学物的暴露后可逐渐消失的毒作用
某些有机磷农药对胆碱酯酶活性的早期抑制作用
(2)不可逆毒作用(irreversible toxic effect)
是指在停止外源化学物暴露后继续存在甚至可进一步发展的毒作用
如游离二氧化硅引起的矽肺
4.急性或慢性毒作用
(1)急性毒作用(acute toxic effect)
是指外源化学物一次性、较大剂量暴露对机体产生的损害作用
(2)慢性毒作用(chronic toxic effect)
是指某些外源化学物长期、反复多次暴露对机体产生的损害作用
5.一般或特殊毒作用
(1)一般毒作用(general toxic effect)
是指外源化学物暴露对机体产生的、经常性的、传统概念意义上的损害作用
(2)特殊毒作用(special toxic effect)
是指某些外源化学物暴露引起机体出现的突变、肿瘤、畸胎等特殊的损害作用
外源性化学物导致的各类毒作用还包括:
超敏反应(hypersensitivity),也称变态反应,是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应
特异质反应(idiosyncratic reaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性(过强或过弱),主要由于基因多态性,而与免疫性超敏反应无关
(四)损害作用与非损害作用
(1)损害作用(adverse effect)
是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害,或者对外界环境应激反应能力的降低或机体代偿能力下降,或导致机体对其他环境有害因素的易感性异常等
也有认为还包括寿命的损失和工作能力的下降,损害作用也有称为健康影响(health effect)
(2)非损害作用(non-adverse effect)
是指外源化学物对机体产生的生物学变化是可逆的,应在机体适应代偿能力范围以内,机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高
(五)不良反应与副作用
1、不良反应(adverse reaction)🌟:
是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节机体生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应,故特称为药物不良反应(adverse drug reactions,ADR)
2、副作用(drug toxic effect):
是最常见的药物不良反应,它是指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关而与药物的药理作用有关的作用
(六)联合毒作用
联合毒作用(joint toxic effect): 凡是两种或两种以上的外源性化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用
按效果分
相加作用:各毒物效应之和
协同作用:大于各毒物效应之和
增强作用:大于各毒物效应之和
拮抗作用:小于各毒物效应之和
独立作用:各毒物效应独立显现
协同作用是两种都有作用的物质,作用在同一机体上,作用更加显著 增强作用是有一个对机体无作用的物质,由于另一个物质的共同作用,使后者物质作用增强
按作用方式分
交互作用(各化学物间或其产生的效应之间发生了相互作用或影响)
相加作用、增强作用、拮抗作用
非交互作用(化学物及其产生的毒效应间无发生相互作用或影响)
独立作用、协同作用
四、作用模式与毒作用途径