思维导图 药理学

第二十六章治疗心力衰竭的药物的思维导图，包括心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类、肾嗉血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药、β肾上腺素受体阻断药等内容。

第二十六章 治疗心力衰竭的药物

• 绪论
  • 心力衰竭（HF）：在适当的静脉回流下心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态
    • 实质：超负荷心肌病
    • 临床表现多为疲劳、水肿、呼吸困难和运动耐力下降
• 心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类
  • 心力衰竭的病理生理学
    • 心力衰竭时心肌功能及结构变化
      • 心肌功能变化
        • 心脏泵血功能不足
          • 心排出量不足——动脉系统供血不足——静脉系统淤血（失代偿）
      • 心脏结构变化
        • 心室重构
        • 心肌舒、缩功能障碍
    • 心力衰竭时神经内分泌变化
      • 交感神经系统激活
      • 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活
      • 精氨酸加压素
      • 血液及心肌组织中内皮素（ET）增多
      • 心房钠尿肽（ANP）和脑钠肽（BNP）、肾上腺髓质素（AM）增多
    • 心力衰竭时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化
      • β1受体下调
      • β1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏
      • G蛋白偶联受体激酶（GRKs）活性增加
  • 治疗的要点
    • 增强心肌收缩力，不增加心肌耗氧量
    • 减轻心脏负荷
    • 逆转心肌重构
  • 药物治疗CHF的目的
    • 改善血流动力学状况并尽快缓解症状
    • 提高运动耐量
    • 改善生活质量
    • 防止心肌继续损害并延缓自然病程
    • 降低病死率，延长存活期
  • CHF的治疗策略
    • 加强心肌收缩性
      • 洋地黄类强心苷（20-50年代）和非强心苷类（70-80年代）
    • 控制水钠潴留
      • 利尿药（50-70年代）
    • 降低心脏负荷
      • 血管扩张药（70年代）
    • 抑制交感神经活性和RAAS的激活
      • ACE抑制药（80年代以来）和β受体阻断药（90年代）
  • 治疗心力衰竭药物的分类
    • 根据药物的作用及作用机制，治疗心力衰竭的药物可分为以下几类
      • 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
        • 血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药、醛固酮拮抗药
      • 利尿药
      • β肾上腺素受体阻断药
      • 正性肌力药
      • 扩血管药
      • 钙增敏药及钙通道阻滞药
    • 根据治疗要点分类
      • 增加心肌收缩力
        • 正性肌力药：强心苷类、非强心苷类
      • 减轻心脏前后负荷
        • 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯
        • 血管扩张药：硝普纳、肼屈嗪等
      • 调节神经-体液系统功能
        • ACDE、AT1拮抗药：卡托普利、氯沙坦
        • β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛
    • 根据治疗目的分类
      • 提高生存率
        • RAASI：ACEI、ARB、醛固酮拮抗药
        • β受体阻断药
      • 改善症状
        • 利尿药
        • 正性肌力药
        • 血管扩张药
• 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
  • 此类药物可显著降低心力衰竭患者的病死率，提高生存率，作为心力衰竭治疗的一线用药广泛用于临床
    • 能防止和逆转心室重构，提高心血管顺应性
  • RAAS抑制剂作用机制
  • 血管紧张素转化酶抑制药
    • 治疗CHF的作用机制
      • 降低外周血管阻力，降低心脏后负荷
        • 血液中AngⅡ含量降低，减弱了缩血管作用；抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，缓激肽可促进NO和PGI2生成，发挥扩血管，降低心脏后负荷作用
      • 减少醛固酮生成
        • 减轻水钠潴留，降低心脏前负荷
      • 抑制心肌及血管重构
        • 减少AngⅡ和醛固酮的形成，防止和逆转心肌与血管重构，改善心功能
      • 对血流动力学的影响
        • 降低全身血管阻力，增加心排出量，改善心脏的舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量，运动耐力增加
      • 降低交感神经活性
        • 减少AngⅡ发挥其抗交感作用
    • ACEI治疗CHF的药理作用
      • 减少循环中AngⅡ生成
        • 扩张血管，降低前后负荷，改善收缩及舒张功能
        • 降低儿茶酚胺，加压素含量，降低交感活性
      • 减少心肌局部AngⅡ生成，防止心肌细胞增生，减轻心室扩张
      • 减少缓激肽降解，降低后负荷
      • 减少醛固酮生成，降低前负荷及水钠潴留，减轻其引起的心肌纤维变性
    • 临床应用
      • 对各阶段CHF均有效
        • 缓解或消除症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率
      • 与利尿药合用为治疗CHF的一线药物
        • 尤其对舒张性心衰效果好
    • 不良反应
      • 低血压、肾功能下降、干咳、血管神经性水肿等
  • 血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药
    • 可直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用
    • 对ACE途径产生的AngⅡ和非ACE途径产生的AngⅡ都有拮抗作用
    • 对CHF的作用与ACEI相似，不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等
    • 常作为对ACEI不耐受者的替代品
  • 抗醛固酮药
    • CHF时血中醛固酮的浓度可明显增高达20倍以上，大量的醛固酮除了保钠排钾外，尚有明显的促生长作用
    • 临床研究表明，在常规治疗的基础上，加用醛固酮受体拮抗剂螺内酯可明显降低CHF病死率，防止左心室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状
• 利尿药
  • 作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗
  • 药理作用
    • 促进Na+、水的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能
    • 降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿
  • 临床应用
    • 轻度CHF：单独应用噻嗪类利尿药
    • 中度CHF：口服呋塞米或噻嗪类和留钾利尿药合用
    • 重度CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者：静脉注射呋塞米、布美他尼等
  • 不良反应
• β肾上腺素受体阻断药
  • 改善CHF症状，改善患者生活质量，降低死亡率
  • 治疗CHF的作用机制
    • 拮抗交感活性
      • 抑制交感神经系统激活，改善心肌重构
    • 抗心律失常与抗心肌缺血作用
  • 临床应用
    • 对扩张型心肌病及缺血性CHF
    • 务必与常规治疗CHF的药物联用，用于CHF的长期治疗，扩张型心肌病疗效最好
  • 注意事项
    • 正确选择适应证
    • 长期应用
    • 应从小剂量开始
    • 应合并使用其他抗CHF药
      • 利尿药、ACE抑制药和地高辛
    • 禁用
      • 严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘患者
  • 治疗心力衰竭常规用药
    • 卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔
• 正性肌力药
  • 强心苷类
    • 强心苷类是一类具有强心作用的苷类化合物，可供使用的制剂有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K，临床常用为地高辛
    • 体内过程
      • 个体差异大，不同厂家、不同批号的相同制剂也可有较大差异
      • 当应用抗生素时（红霉素、四环素）时可能引起血药浓度的升高，从而增加毒性反应
    • 药理作用及机制
      • 对心脏的作用
        • 正性肌力作用
          • 心脏收缩性升高，心输出量增加，耗氧量降低
          • 特点
            • 加快心肌纤维缩短速度，相对延长舒张期
            • 加强衰竭心肌收缩力，增加心输出量的同时并不增加耗氧量，甚至降低
          • 作用机制
            • 与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性，最终导致心肌细胞内Ca2+增加，心肌的收缩加强
        • 减慢心率作用（负性频率）
          • 治疗量影响小，心率过快者有治疗作用
          • 心搏出量增加，反射性兴奋迷走神经，抑制窦房结，使心率减慢
            • 可用于治疗阵发性室上性心动过速
          • 强心苷过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗
        • 对传导组织和心肌电生理特性的影响
          • 降低窦房结自律性，升高浦肯野纤维自律性
          • 减慢房室结传导性，可治疗房颤、房扑
          • 缩短心房、浦肯野纤维的有效不应期
      • 对神经和内分泌系统的作用
        • 中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐
        • 引起快速型心律失常
        • 抑制RAAS，减少AngⅡ及醛固酮释放
      • 利尿作用
        • 正性肌力作用，增加肾血流量
        • 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少Na+重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用
      • 对血管的作用
        • 直接收缩血管平滑肌，与交感神经系统和心排出量的变化无关
        • CHF患者交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应
    • 临床应用
      • 治疗心力衰竭
        • 最佳适应症：伴房颤、心室率快的CHF
        • 良好：瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄除外）、高血压、先心病、冠心病
        • 较差：肺源性心脏病、活动性心肌炎、严重心肌损伤
      • 治疗某些心律失常
        • 心房纤颤：减慢房室传导，增加隐匿性传导
        • 心房扑动：缩短心房ERP，使房扑转为房颤
        • 阵发性室上性心动过速
    • 不良反应及防治
      • 治疗安全范围小，用量个体化
      • 心脏反应
        • 快速型心律失常
        • 房室传导阻滞
        • 窦性心动过缓：停药指征之一
        • 防治
          • 停药强心苷及排钾利尿药
          • 补钾：氯化钾，适量，缓慢静脉滴注
            • 只能阻止强心苷继续与心肌细胞的结合，不能将已经与心肌细胞结合的强心苷置换出来，故防止低血钾比治疗补钾更重要
          • 使用抗心律失常药
            • 快性心律失常：苯妥英钠、利多卡因
            • 缓慢性心律失常：阿托品
          • 使用地高辛特异型抗体Fab
      • 胃肠道反应
        • 剧烈呕吐可导致失钾而加重强心苷中毒，所以应注意补钾或考虑停药
      • 中枢性神经系统反应
        • 主要表现有眩晕、头痛、失眠、疲倦和谵妄等症状及视觉障碍
        • 视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征
    • 药物相互作用
      • 奎尼丁能使地高辛的血药浓度增加
      • 苯妥英钠因能增加地高辛的清除而降低地高辛的血药浓度
      • 拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，而导致强心苷中毒
      • 排钾利尿药可致低血钾而加重强心苷的毒性
  • 非苷类正性肌力药
    • 儿茶酚胺类（β受体激动剂）
      • 代表药物
        • 多巴胺
        • 多巴酚丁胺
        • 异布帕明
    • 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂
      • 对于此类药物是否能降低心衰患者的病死率和延长其寿命，目前尚有争论
      • 增加氧耗
      • 代表药物
        • 米力农
        • 维司力农
• 扩血管药
  • 迅速降低心脏的前后负荷，改善急性心力衰竭症状
  • 代表药物
    • 硝酸酯类
    • 肼屈嗪
    • 硝普纳
    • 哌唑嗪
    • 奈西立肽
    • 波生坦
• 钙增敏药及钙通道阻滞药
  • 钙增敏药
    • 新一代药物，开发正性肌力药的新方向
    • 作用机制
      • 作用于收缩蛋白，增加肌钙蛋白C（ThC）对Ca2+的亲和力，在不增加Ca2+浓度的条件下，增强心肌收缩力，避免细胞内Ca2+浓度过高引起的不良后果
      • 大多数兼有PDE-Ⅲ的抑制作用，可部分抵消钙增敏药的副作用
    • 不良反应
      • 同米力农，可降低患者生存率
      • 疗效有待于大规模的临床研究
  • 钙通道阻滞剂
    • 短效类不适用于CHF
    • 长效类如氨氯地平、非洛地平是新一代药物，作用出现缓慢，维持时间长，舒张血管作用强，负性肌力作用弱，可用于治疗
    • 最佳适应症
      • 继发于冠心病、高血压及舒张功能障碍的CHF，尤其是其他药物无效者
    • 禁忌证
      • 低血压、左室功能低下伴后负荷低，以及伴有严重收缩功能障碍者