思维导图 药理学

主要表现为受累动脉内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管疾病和周围血管病。

第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

• 动脉粥样硬化
  • 主要表现为受累动脉内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管疾病和周围血管病
  • 血脂升高是动脉粥样硬化形成的起始阶段
  • 以低密度脂蛋白（LDL）胆固醇或甘油三酯（TG）升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化心脑血管疾病的重要危险因素
• 调血脂药
  • 血脂是血清中胆固醇、甘油三酯、类脂、非脂肪氨基酸的总称
    • 胆固醇包括游离胆固醇和胆固醇酯
      • 胆固醇过低的危害：免疫力下降，第二性征减退，精神方面异常等
    • 类脂包括糖脂、磷脂、固醇、类固醇
    • 胆固醇用来构成细胞和激素，甘油三酯用来供能
  • 血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢
    • 脂蛋白包括乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、高密度脂蛋白（HDL）
  • 血脂异常的临床分型
  • 治疗原则
    • 继发性血脂异常应以治疗原发病为主
    • 综合治疗，健康生活方式首要基础
    • 防治目标水平
      • 血清TC理想水平<1.7mmol/L，HDL理想水平>1.04mmol/L
  • 纠正血脂异常的目的在于降低缺血性心血管疾病的患病率和死亡率
  • TC、LDL或TG升高是冠心病的重要危险因素，HDL是保护因素
  • 调血脂药的分类
    • 降低TC、LDL：他汀类、胆汁酸结合树脂
    • 降低TG、VLDL：贝特类、烟酸类
  • 主要降低TC和LDL的药物
    • 他汀类
      • 又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂
      • 化学结构与体内过程
      • 作用机制
        • 作用于内源性胆固醇合成早期，HMG-CoA是胆固醇合成的限速酶，竞争性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A，从而使胆固醇合成受阻
      • 药理作用
        • 调血脂作用
          • 血浆中大量LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸排出体外，降低LDL水平
        • 非调血脂性作用
          • 改善血管内皮细胞功能、抗血小板粘附、抗血栓形成
      • 临床应用
        • 调节血脂
          • 高胆固醇血症、以胆固醇升高为主的混合型
          • 适用于杂合子家族性高胆固醇血症（多数对纯合子无效，阿伐他汀有效），对糖尿病和肾性高血脂有效
        • 肾病综合征
        • 预防心脑血管急性事件
        • 其他
          • 他汀类是目前唯一能降低冠心病患者死亡率和致残率的降脂药物
      • 不良反应及注意事项
        • 发生率低，转氨酶升高，肝脏损伤，横纹肌溶解症
        • 孕妇、儿童、哺乳期妇女及准备生育的妇女不宜使用
      • 药物相互作用
    • 胆固醇吸收抑制剂
      • 胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）
        • 考来烯胺和考来替哌
          • 药理作用与机制
            • 胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路，正常情况下，95%在空肠和回肠被重新吸收
            • 用药后在肠道中螯合（不可逆结合）胆汁酸，阻止（胆固醇）重吸收，减少外源性胆固醇的吸收，促进内源性胆固醇在肝脏代谢为胆汁酸
            • 用药后胆固醇的排泄量增加
          • 临床应用
            • 治疗以TC和LDL升高为主的患者
            • 高TC和以TC升高为主的混合型
          • 不良反应
            • 多，应用剂量大
            • 高氯酸性血症
          • 药物相互作用
            • 干扰脂溶性维生素及药物的吸收
      • 胆固醇吸收抑制药
        • 依折麦布
          • 药理作用与临床应用
      • 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药
        • 甲亚油酰胺
          • 药理作用与临床应用
    • 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制药
  • 主要降低TG及VLDL的药物
    • 贝特类
      • 苯氧芳酸类
      • 体内过程
        • 口服吸收快而完全
      • 药理作用
        • 调血脂作用和非调血脂作用，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应
        • 延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展。降低冠心病事件发生的危险性
      • 调血脂作用机制
        • 激活过氧化物酶体增殖受体（PPAR），抑制脂肪分解
        • 促进肝脏摄取脂肪酸，并抑制TG的合成，使含TG的脂蛋白减少
      • 临床应用
        • 主要用于高TG和以TG升高为主的混合型
      • 不良反应及注意事项
        • 不良反应主要为消化道反应，可致结石生成
        • 患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功能不全者禁用
      • 药物相互作用
    • 烟酸
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速而完全，血浆蛋白结合率低，迅速被肝、肾和脂肪组织摄取
      • 药理作用及机制
        • 属B3族维生素，是许多重要代谢过程中的必须物质
        • 降低细胞cAMP的水平，使激素敏感脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA
        • 减少胆固醇合成
        • 升高HDL
      • 临床应用
        • 属于广谱调血脂药，对多种高脂血症有效
        • 适用于高TG和以TG升高为主的混合型，低HDL
      • 不良反应及注意事项
        • 皮肤潮红、搔痒，服药前30min服阿司匹林可减轻
        • 胃肠道刺激症状
        • 大剂量引起血糖升高、尿酸增高、肝功能异常
        • 禁用于慢性肝病和严重痛风
  • 降低LP（a）的药物
• 抗氧化剂
  • 普罗布考
    • 体内过程
    • 药理作用及机制
      • 抗氧化作用
      • 调血脂作用
      • 对动脉粥样硬化病变的影响
    • 临床应用
    • 不良反应
  • 维生素E
• 多烯脂肪酸
  • n-3型多烯脂肪酸
    • 药理作用及机制
      • 调血脂作用
      • 非调血脂作用
    • 临床应用
    • 不良反应
  • n-6型多烯脂肪酸
• 黏多糖和多糖类
  • 低分子量肝素
  • 天然类肝素
• 高血脂的治疗
  • 血脂异常的治疗
    • 针对TC、LDL：他汀类、胆酸螯合剂、依折麦布、普罗布考
    • 针对TG、VLDL：贝特类、烟酸类、ω-3脂肪酸
  • 血脂异常的处理原则及药物选择
    • 高胆固醇血症
      • 首选他汀类，单用效果不好加用依折麦布或胆酸螯合剂
    • 高三酰甘油血症
      • 首选贝特类，也可选用烟酸类和n-3脂肪酸抑制剂
    • 混合型
      • 一般首选他汀类，当TG≥5.65mmol/L，首选贝特类
      • 两药合用注意肌病和肝脏毒性的发生率增高（贝特类早用，他汀类晚用）
    • 低HDL-C血症：烟酸类
  • 调脂药物的临床应用新进展——更安全、精确
    • 肝脏安全性
    • 肌肉安全性
    • 肾脏安全性
    • 略增加新发糖尿病风险
    • 对肿瘤发病率的影响还在探索中
    • 种族差异：基因多态性研究
      • 基因型检测对不良反应的预测
  • 血脂异常治疗的副作用
    • 贝特类：胃肠道反应、偶有皮疹，白细胞下降及转氨酶升高
    • 烟酸类：面红，转氨酶升高及胃肠道反应，皮肤搔痒
    • 树脂类：味差及便秘
    • 依折麦布：头痛恶心，转氨酶升高
    • 普罗布考：恶心
    • n-3脂肪酸：恶心
  • 血脂异常其他治疗措施
    • 血浆净化：价格昂贵
    • 手术治疗：少数情况下
    • 基因治疗：未来根治希望