思维导图药理学

第三十九章、抗菌药物概论、细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效、是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。

第三十九章 抗菌药物概论

• 化学治疗
  • 化疗，主要是指针对所有病原体（包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗
  • 主要包括
    • 抗菌药物、抗真菌药物和抗病毒药
• 抗菌药物的常用术语
  • 抗菌药物
    • 是指对细菌有抑制或杀灭作用的药物
    • 包括抗生素和人工合成药物
  • 抗生素
    • 是由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质
  • 抗菌谱
    • 是指抗菌药物的抗菌范围，包括广谱和窄谱
  • 抗菌活性
    • 是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力
    • 体外抗菌活性常用最低抑菌浓度MIC和最低杀菌浓度MBC
      • 最低抑菌浓度是能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度
      • 最低杀菌浓度是指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少的最低药物浓度
  • 杀菌药
    • 具有抑制和杀灭细菌功能的药物
  • 抑菌药
    • 仅能抑制细菌生长和繁殖，不能将之杀灭的药物
  • 化疗指数CI
    • 是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标
    • 常以化疗药物的半数动物致死量（LD50）与治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比来表示——LD50/ED50
    • 用5%的致死量（LD5）与95%的有效量（ED95）之比来表示——LD5/ED95
  • 抗生素后效应PAE
    • 是指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应，这种效应即抗生素后效应
  • 首次接触效应
    • 是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用
      • 氨基苷类抗生素具有明显的首次接触效应
  • 机体-抗菌药-细菌三者间的关系
• 抗菌药物的作用机制
  • 抑制细菌细胞壁的合成
    • 细胞壁的主要成分为肽聚糖，又称黏肽
  • 改变胞质膜的通透性
    • 细胞膜受损，通透性升高
  • 抑制蛋白质的合成
    • 细菌核糖体为70S核糖复合物，可解离为50S和30S两个亚基
    • 起始阶段
      • 氨基苷类抗生素阻止30S亚基和50S亚基合成始动复合物
    • 肽链延伸阶段
      • 四环素类抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合
      • 氯霉素和林可霉素抑制肽酰基转移酶
      • 大环内酯类与核糖体50S亚基结合，抑制移位酶
    • 终止阶段
      • 氨基苷类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来
  • 影响核酸和叶酸代谢
• 细菌耐药性
  • 细菌耐药性的产生
    • 细菌耐药性
      • 细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效
  • 耐药性的种类
    • 根据发生原因分类
      • 固有耐药
        • 是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药
      • 获得性耐药
        • 大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药
  • 耐药的机制
    • • 产生灭活酶
        • 水解酶
          • β-内酰胺酶（由染色体和质粒介导），使β-内酰胺环裂解，导致抗生素失去抗菌活性
        • 合成酶（钝化酶）
          • 乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶等，将相应化学基团结合到药物上使药物失活
        • 其他酶类
          • 细菌产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素等
      • 抗菌药物作用靶位改变
        • 改变靶蛋白结构，如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药
        • 增加靶蛋白的数量，如肠球菌对β-内酰胺类的耐药
        • 生成耐药靶蛋白，如金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药
      • 改变细菌外膜通透性
        • 药物不易进入菌体内，使菌体内积聚的有效药物减少
          • 如：细菌对β-内酰胺类、四环素的耐药
      • 影响主动流出系统
        • 喹诺酮类、大环内酯类：被细菌细胞膜上的主动外排系统泵出菌体外，使菌体内积聚的有效药物减少
  • 耐药基因的转移方式
    • 获得性耐药可通过垂直转移和水平转移方式传递给其他菌体
    • 获得耐药性可由基因突变产生，转移方式包括
      • 接合：细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程
      • 转导：由噬菌体完成
      • 转化：细菌将环境中的游离DNA（来自其他细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分改变
  • 多重耐药的产生与对策
    • 多重耐药的概念
      • 细菌对多种抗菌药物耐药，又名多药耐药
    • 超级细菌
      • 泛指临床上出现的对多种抗菌药物均耐药的细菌
    • 产生多重耐药的主要细菌及机制
      • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）: beta-内酰胺酶，PBP改变
      • 青霉素耐药肺炎球菌（PRSP）：PBP改变，主动流出泵改变
      • 万古霉素耐药肠球菌（VRE）： PBP改变，耐药基因转播
      • 第三代头孢霉素耐药的G-杆菌：产生广谱beta-内酰胺酶，质粒/染色体介导
      • 碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌：通透性改变
      • 喹诺酮类耐药的大肠埃希菌（QREC）：药物滥用，主动流出泵外排
• 抗菌药物合理应用原则
  • 尽早确定病原菌
  • 按适应证炫耀
  • 抗菌药物的预防应用
    • 儿科、内科、外科手术预防用药
  • 抗菌药物的联合应用
    • 目的
      • 增强疗效、减少不良反应、延缓或减少耐药性产生、扩大抗菌谱
    • 联合用药的适应证
      • 病原菌未明的严重感染
      • 单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染，如胸腹部严重创伤并发的感染；胃穿孔后的腹膜炎等
      • 长期用药易产生耐药性的细菌感染，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等 降低药物毒性，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌感染，前者用量可减少
      • 细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎
      • 临床感染一般用二药联用即可
    • 联合应用的可能效果
      • 抗菌药物按作用性质分类
      • 体外抗菌实验或整体动物实验中，联合应用上述其中两种抗菌药物，可产生四种效果
  • 防止抗菌药物的不合理使用
    • 病毒感染、病因或发热原因不明、局部应用、抗菌药剂量过大或过小以及疗程过短或过长、常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物
  • 患者的其他因素与抗菌药物的应用
    • 肾功能减退、肝功能减退、新生儿、儿童孕妇和哺乳期妇女用药谨慎