第二章：药物代谢动力学

药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究机体对药物的处置(Dispostion) 的动态变化。包括药物在机体内的吸收、分布、生化转换(或称代谢) 及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。药物的代谢与人的年龄、性别、个体差异和遗传因素等有关。

第二章：药物代谢动力学

• 概念
  • 简称药动学，研究药物的体内过程及变化规律的学科，包括：吸收、分布、排泄（转运）、代谢（转化）
• 药物分子跨膜转运
  • 转运方式
    • 被动转运
      • 概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运。
      • 分类
        • 简单扩散
          • 概念：是药物转运的一种最常见、最重要的形式。
          • 简单扩散的速度主要决定于膜两侧药物浓度梯度及药物的脂溶性。
        • 滤过
          • 指分子量小、分子直径小于膜孔的水溶性、极性或非极性的物质(如水、乙醇、尿素等)，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。
    • 载体转运
      • 主动转运:指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚集，因而又称为逆浓度梯度转运。
      • 易化扩散:是载体转运的一种，此种转运的特点是顺浓度差、不消耗能量，但是需要载体或通道介导，因此存在饱和现象和竞争性抑制现象。
    • 膜动转运
      • 胞饮:又称入胞，指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。(细菌、病毒、大分子异物等)
      • 胞吐:又称出胞，指胞质内的大分子物质通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程。(肾上腺素、乙酰胆碱等递质的释放)
    • 被动转运与主动转运的差别
  • 弱酸或弱碱药物的解离
    • pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时溶液的pH值
    • 弱酸性药物
      • 酸性环境：解离程度低，容易吸收，排泄少 碱性环境：解离程度高，难吸收，排泄多
    • 弱碱性药物
      • 酸性环境：解离程度高，难吸收，排泄多，碱性环境：解离程度低，容易吸收，排泄少
    • 应用
      • 酸性药物苯巴比妥(安眠药)中毒，碳酸氢钠解毒，碱性药物苯丙胺(冰毒)中毒，氯化铵或维生素C解毒
• 药物的体内过程
  • 吸收
    • 概念：指药物从给药部位进入体循环的过程，静脉给药不存在吸收相，吸收快-显效快、吸收多 -作用强
    • 途径
      • 口服给药
        • 最常用的给药途径
        • （1）从胃肠道吸收（2）从胃吸收（3）从小肠吸收:主要吸收部位
        • 影响因素
          • 药物理化性质及制剂
          • 机体
          • 首过消除
            • 由胃肠道吸收的药物都要经过门静脉进入肝脏再进入全身 血液循环，某些药物在通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢失 活，使进入体循环的药物量减少，称为首过消除。
      • 注射给药
        • 静脉注射给药(iv)-直接将药物注入血管，肌内注射(im)和皮下注射(sC)-肌肉组织血流量比皮下丰富，肌肉注射>皮下注射>口服
      • 吸入给药
        • 气体和挥发性药物通过吸入的方式直接进入病灶，呼吸道和肺部的疾病多用这种给药方式。肺泡表面积100~200m2，血流量大(肺毛细血管面积80m2)
      • 局部给药
        • 通过皮肤、眼、鼻、喉、阴道给药，黏膜吸收，达到局部治疗效果直肠给药可以产生局部作用 达到长效给药的目的(硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏)
      • 舌下给药
        • 特点：吸收快；避开首过消除，抢救时用药
  • 分布
    • 概念：药物吸收后随血液循环向组织、器官转运的过程
    • 影响因素
      • 与血浆蛋白结合
        • 血浆蛋白结合率:药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。结合特点：可逆性、结合特异性低、饱和性、竞争性、暂时失活
      • 组织亲和力及血流量
        • 药物与组织细胞结合是由于药物对某些细胞成分具有特殊V亲和力，使组织中药物浓度>血液中的药物浓度
      • 体液pH值和药物解离度
        • 细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离较多，外液浓度>内液
        • 升高血液pH，外液解离增加，内向外降低血液pH，内液解离增加，外向内
      • 体内特殊屏障
        • 血脑屏障
          • 对于脑部中枢神经系统的疾病，药物只有通过血脑屏障才能在脑内分布，以简单扩散的方式穿过血脑屏障，脂溶性高容易容易通过
        • 胎盘屏障
          • 几乎所有药物都能够经胎盘而进入胎儿体内，孕妇用药应谨慎
        • 血眼屏障
          • 血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障
  • 代谢
    • 概念：指药物在体内发生化学结构的改变
    • 场所:肝脏、肠、肾、肺
    • 转化的结果
      • 失活:药理活性下降或消失，活性不变，活化:无活性转化为有活性的物质
    • 生物转化主要的酶系统
      • 专一性酶:专一性强，主要催化水溶性较大的药物，AchE (胆碱酶，MAO (单胺氧化酶)
      • 非专一性酶：主要分布在肝细胞的微粒体、线粒体和胞质中，故又称为肝药酶，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统
      • 肝药酶的特点
        • 专一性差，活性有限，单位时间内代谢底物量少，个体差异大，易受外界因素的影响
  • 排泄
    • 概念：药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程，药物以原形或代谢产物的形式经不同途经排出体外的过程是药物体内消除的重要组成部分。大多以被动转运方式排泄
    • 排泄途径：尿液、胆汁、肠道、肺脏、汗液、乳汁
• 房室模型
  • 概念：为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律，常常需要借助多种模型加以模拟，房室模型把整个机体视为一个系统，根据药物的体内过程和分布速度差异将机体划分为若干房室 (compartment)
  • 一室模型 药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”
  • 二室模型 是把身体分为二个房室，中央室和周边室药物进入体内后，能迅速进入中央室，对周边室，需要一段时间才能完成分布
• 药物消除动力学
  • 药-时曲线：以时间作横坐标，血药浓度(对数浓度)作纵坐标绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。
  • 分类
• 药物代谢动力学的重要参数
  • 生物利用度：血管外给药经吸收进入体循环的相对量和速率药物吸收入血的相对量:常用AUC衡量药物的吸收速度:可用Cmax和Tmax衡量绝对意义：评价同一种药物不同给药途径的吸收程度 相对意义： 评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同，是否具有生物等效性
  • 表观分布容积：血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按照血浆药物浓度在体内分布所需的体液容积意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低;反之，血药浓度高
  • 消除半衰期 (ty) :血药浓度下降一半所需时间反应药物在体内消除的速度确定最适的给药间隔时间，估计停药后药物从体内完全消除的时间，预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间 消除速率常数: Ke
  • 清除率：单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净，为肝肾消除能力的总和。CL=CL肾脏+ CL肝脏+ CL其他
  • 稳态血药浓度：连续多次给药，只要剂量和给药间隔时间不变，经5个t1/2 (4~6)，I此时给药速度与消除速度达到平衡，体内血药浓度稳定在一定范围内，即稳态血药浓度 (Css）