细胞增殖调控与癌细胞

细胞增殖调控与癌细胞知识梳理，包括CDK和CDK抑制因子、细胞周期运转调控、其他因素在细胞周期调控中的作用、癌细胞的基本特征、癌基因与抑癌基因等等。

细胞增殖调控与癌细胞

• 细胞增殖调控
  • MPF的发现及其作用
    • PCC(早熟染色体凝缩)：与M期细胞融合的间期细胞发生了形态各异的染色体凝缩
      • G1期：细单线状
      • S期：粉末状
      • G2期：双线染色体状
    • 非洲爪蟾卵实验
      • MPF的发现：在成熟的卵细胞的细胞质中，必然有一物质 ，可以诱导卵母细胞成熟。他们将这种物质称作成熟促进因子，MPF
    • MPF:主要含有p32和p45两种蛋白。p32和p45结合后，表现出蛋白激酶活性，可以使多种蛋白质底物磷酸化。因而证明，MPF是一种蛋白激酶。
  • p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系
    • 芽殖酵母的研究
      • CDC基因：Cdc2、Cdc25、Cdc28等
    • 裂殖酵母的研究
      • Cdc2基因是裂殖酵母细胞中最重要的基因之一，其表达产物为p34cdc2；Cdc28基因产物是一种分子质量为34kDa的蛋白质，p34cdc28
    • 海胆的研究
      • 发现周期蛋白
    • 关系：MPF的另一种主要成分为cyclinB，含有两个亚基，即Cdc2为其催化亚基，周期蛋白为其调节亚基，。当两者结合后，表现出蛋白激酶活性。
  • 周期蛋白
    • 周期蛋白框：周期蛋白均含有一段相当保守的氨基酸序列
    • M期周期蛋白的分子结构还有另一个特点：在这些蛋白质分子的近N端含有一段由9个氨基酸残基组成的特殊序列，称为破坏框
  • CDK和CDK抑制因子
    • CDK分子都含有一段类似的CDK激酶结构域
    • CDK抑制蛋白（CK）阻止Cyclin-CDK复合物的装配或活性
  • 细胞周期运转调控
    • G2/M期转化与Cdk1的关键性调控作用
      • 激酶活性随cyclinB含量的变化而变化
      • Cdk1通过某些底物蛋白磷酸化，改变其下游的某些靶蛋白的结构和启动功能，实现其调控细胞周期的作用。CDK与周期蛋白结合是激活CDK活性的先决条件。
    • M期周期蛋白与细胞分裂中期向后期转换
      • cyclinA和B的降解是通过泛素化依赖途径实现的
      • APC，即后期促进复合物：已知各类APC在分裂间期中表达，但只有到达M期后才表现出活性，提示M期CDK激酶活性可能对APC的活性起着调节作用。体外实验显示，APC可以被活化的M期CDK所激活，且多种APC作为底物被M期CDK磷酸化；而活化的APC则可以被蛋白磷酸水解酶作用而失活。
      • Cdc20和Mad2蛋白位于动粒上，在染色体结合有丝分裂纺锤体前将不能从动粒上释放，由于Mad2与Cdc20结合而抑制APC的活性，所以只有所有染色体都与纺锤体结合后，APC才有活性。
    • G1/S期转化与G1周期蛋白依赖性CDK
      • 细胞由G₁期向S期转化是细胞增殖过程中的关键事件之一。细胞能否成功地实现由G₁期向S期转化，标志着该细胞能否完成其DNA复制和其他相关生物大分子的合成，进而完成细胞分裂。
      • 在哺乳动物细胞中，G₁期周期蛋白主要包括cyclin D、E,或许还有cyclin A。与G₁期周期蛋白结合的CDK主要包括Cdk2、Cdk4和Cdk6等。cyclin D主要与Cdk4和Cdk6结合并调节后者的活性,而cyclin E则与Cdk2结合。cyclin A常被认为属M期周期蛋白,但cyclin A也可与Cdk2结合使后者表现激酶活性，提示cyclinA可能参与调控G₁/S期转化过程。
        • cyclinD的调控
          • 哺乳动物细胞中表达三种cyclin D，即D1、D2和D3。目前仅知道Rb蛋白为其底物。Rb蛋白是E2F的抑制因子，在哺乳类G₁期细胞中起“刹车”作用，因此Rb蛋白是G₁/S期转化的负调控因子，在G₁期的晚期阶段通过磷酸化而失活。
        • cyclinE的调控
          • 是哺乳类细胞中表达的另一种G₁期周期蛋白。
        • cyclinA的调控：可以与Cdk2结合,形成cyclinA-Cdk2
    • 在整个细胞周期DNA只能复制一次
    • S/G2/期转换与DNA复制检查点
  • 其他因素在细胞周期调控中的作用
    • 内在因素
      • 癌基因
      • 抑癌基因
    • 外在因素
      • 离子辐射
      • 化学物质作用
      • 病毒感染
• 癌细胞
  • 癌细胞的基本特征
    • 动物体内因细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤(malignancy)，源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌。
    • 细胞生长与分裂失去控制，成为“不死”的永生细胞
    • 具有浸润性和扩散性
      • 癌细胞在分化程度上低于正常细胞和良性肿瘤细胞，失去了原组织细胞的某些结构和功能。
      • 恶性肿瘤细胞(癌细胞)的细胞间黏着性下降，具有浸润性和扩散性，易于浸润周围健康组织，或通过血液循环和淋巴途径转移并在其他部位黏着和增殖。
    • 细胞间相互作用改变
    • 表达谱改变或蛋白质活性改变
    • 体外培养的恶性转化细胞的特征
    • 抵御死亡
  • 癌基因与抑癌基因
    • 癌基因：是控制细胞生长和分裂的正常基因，它的突变能引起正常细胞癌变
      • 病毒癌基因，v-onc
      • 细胞癌基因，c-onc
    • 抑癌基因：正常细胞增殖过程中的负调控因子，其编码蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上阻止周期进程
      • 抑癌基因或其编码蛋白主要功能
        • ①偶联细胞周期与DNA损伤，即只要细胞有DNA损伤，那么细胞将不会分裂。如果DNA损伤被修复，那么细胞周期可以继续运行。②如果DNA损伤未被修复，那么细胞将起始凋亡程序，以解除这类细胞可能对机体造成的危险。③与细胞黏着有关的某些蛋白质可以防止肿瘤细胞的扩散，阻止接触抑制的丧失并抑制转移，这类蛋白质起转移抑制者作用。
  • 肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果
  • 肿瘤干细胞
    • 肿瘤干细胞增殖失控，失去正常的分化能力，转移到多种组织后形成异质性的肿瘤，破坏正常组织与器官的功能。与一般肿瘤细胞相比，其具有高致瘤性。
    • 肿瘤干细胞的存在使导致肿瘤化疗失败的主要原因
    • 肿瘤干细胞起源于成体干细胞的可能性
  • 肿瘤的治疗
    • 肿瘤治疗的根本是移除肿瘤细胞。手术移除、化学疗法和放射疗法是目前最常用的肿瘤治疗手段
    • 生物学治疗肿瘤细胞免疫治疗是重要的生物学治疗模式之一，但其基本原理是基于细胞增殖、分化、代谢及机体免疫等方面的调控机制来设计的。