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细胞信号转导
生理学细胞信号转导学习笔记思维导图，包括细胞信号转导的概述、离子通道型和促离子型受体介导的信号转导等内容。
编辑于2022-11-27 19:21:36 山东省- 细胞信号转导
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细胞信号转导
细胞通信与信号转导
细胞通信
一、定义：细胞通信是指细胞产生的胞外信号与靶细胞表面相应的受体结合，引发受体构象改变而激活，进而导致细胞内信号转导通路的建立，最终调解靶细胞的代谢、结构功能或基因表达，并表现为靶细胞整体的生物学效应。 二、分类：细胞通信可概括为三种类型： 1、信号细胞通过分泌胞外化学信号进行细胞间通信：这是多细胞生物普遍采用的通信方式；按其对靶细胞发挥效应的空间距离和作用方式，又可分为： 1⃣️内分泌，在动物中由内分泌细胞分泌胞外化学信号分子（如激素），通过血液或其他细胞外液运送到体内各相应组织，作用于靶细胞而发挥作用 2⃣️旁分泌，细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近靶细胞而发挥作用 3⃣️自分泌，释放信号分子的细胞也是发挥效应的靶细胞，即对自身分泌的信号分子产生反应。自分泌信号常存在于病理条件下，如肿瘤细胞合成并稀释生长因子刺激细胞自身，导致肿瘤细胞的增殖 4⃣️突触信号传递，通过化学突触传递神经递质 2、细胞间接触依赖性通信：细胞直接接触而无需信号分子的释放，通过信号细胞质膜上的信号分子与靶细胞质膜上的受体分子相互作用来介导细胞间的通信。这种通信方式包括细胞-细胞黏着、细胞-基质黏着等，这种接触依赖性通信在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化命运具有决定性影响。 3、动物细胞间隙连接和植物间的胞间连丝
信号细胞通过分泌胞外化学信号进行细胞间通信
内分泌
旁分泌
自分泌
突触信号传递
细胞间接触依赖性通信
动物相邻细胞形成间隙连接和植物相邻细胞形成胞间连丝
细胞的信号分子与受体
细胞的信号分子
信号分子是细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号诸如各类激素、局部介质和神经递质等，以及物理信号诸如声、光、电和温度变化等。 各种化学信号根据其性质通常分为四类： 1、气体性信号分子，包括NO、CO，可以自由扩散，进入细胞直接激活效应酶（鸟苷酸环化酶）产生第二信使（cGMP），参与体内众多的生理过程，影响细胞行为 2、疏水性信号分子，主要是甾类激素和甲状腺素，是血液中 长效信号，这类信号具有亲脂性、分子小，可穿过细胞质膜进入细胞，与细胞内 核受体结合形成激素-受体复合体，调节基因表达。 3、亲水性信号分子，包括神经递质、局部介质和大多数蛋白质类激素，它们不能透过靶细胞质膜，只能通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应 4、膜结合信号分子，表达在细胞质膜上的信号分子，通过与靶细胞质膜上的受体分子相互作用，引起细胞应答
气体性信号分子
疏水性信号分子
亲水性信号分子
膜结合信号分子
受体
一、定义：受体是一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的分子，绝大多数受体都是糖蛋白，少数受体是糖脂（如霍乱毒素受体和百日咳毒素受体），有的受体是糖蛋白和糖脂组成的复合物（如促甲状腺激素受体） 二、分类：根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体区分为细胞内受体和细胞表面受体 1、细胞内受体位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子，如甾类激素、甲状腺激素、维生素D和视黄酸，以及细胞或病原微生物的代谢产物、结构分子或核酸物质； 2、细胞表面受体主要结合亲水性信号分子，包括分泌性信号分子（如神经递质、多肽类激素、生长因子）或膜结合型信号因子（细胞表面抗原、细胞表面黏着分子等） 根据信号转导机制和受体蛋白类型不同，细胞表面受体又分为三大家族： 1⃣️离子通道偶联受体：是指受体本身既有信号（配体）结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，又称配体门控通道或递质门控通道 2⃣️G蛋白偶联受体（GGPCR），是细胞表面受体中最大的家族，普遍存在于各类真核细胞表面，根据其偶联效应蛋白的不同，介导不同的信号通路 3⃣️酶联受体，一类是受体胞内结构域具有潜在酶活性，另一类是受体本身不具酶活性，而是受体胞内段与酶相联系 不管哪种类型的受体，一般至少含有两个结构域，结合配体的功能域及产生效应的功能域，，分别具有结合特异性和效应特异性 三、受体配体结合效应： 细胞信号转导始于胞外信号分子与靶细胞表面受体的结合，受体结合特异性配体后而被激活，通过信号转导途径将胞外信号转换为胞内信号，结果诱发两类基本的细胞应答反应： 1、改变细胞内特殊的酶类和其他蛋白质的活性或功能，进而影响细胞代谢功能或细胞运动等；称为快反应（短期反应） 2、通过修饰细胞内转录因子刺激或阻遏特异靶基因的表达，从而改变细胞特异性蛋白质的表达量；称为慢反应（长期反应） 受体与信号分子空间结构的互补性是二者特异性结合的主要因素，但受体与配体之间不是简单的一一对应关系。不同细胞对同一种化学信号分子可能具有不同的受体，不同的靶细胞以不同的方式应答于相同的化学信号。靶细胞一是通过受体对信号结合的特异性，二是通过细胞本身固有的特征对外界信号产生反应
定义与分类
细胞内受体
细胞表面受体
离子通道偶联受体
G蛋白偶联受体
酶联受体
受体配体结合效应
快反应
改变细胞内特殊的酶和其他蛋白活性或功能，进而影响细胞代谢功能
慢反应
通过修饰细胞内转录因子刺激或阻遏特异靶基因的表达，从而影响细胞内特殊蛋白的表达量
第二信使与分子开关
一、第二信使学说：胞外化学信号（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，导致产生胞内信号（第二信使），从而引发靶细胞内一系列生化反应，最后产生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用终止 二、第二信使概述： 第二信使是指在胞内产生的非蛋白类小分子，其浓度变化应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白质的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能。目前公认的第二信使包括cAMP、cGMP、Ca*、二酰甘油（DAG）和1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）等，两分子GTP通过3，5磷酸二酯键连接成第二信使c-di- GMP 三、分子开关 在细胞信号转导过程中，除细胞表面受体和第二信使分子外，还有两类在演化上高度保守的胞内蛋白，其功能作用依赖于细胞外信号的刺激，这两类蛋白在引发信号转导级联反应中起分子开关的作用 1、GTP酶分子开关调控蛋白：其构成细胞内GTP酶超家族，包括三聚体GTP结合蛋白和如Ras和类Ras蛋白的单体GTP结合蛋白，所有的GTP酶分子开关调控蛋白都有两种状态：一是与GTP结合呈活化（开启）状态，进而改变特殊靶蛋白的活性；二是与GDP结合，处于失活（关闭）状态。GTP酶开关蛋白通过两种状态的转换控制下游靶蛋白的活性。信号诱导的开关调控蛋白从失活态向活化态转换，由鸟苷酸交换因子（GEF）介导，GEF引起GDP从开关蛋白释放，继而结合GTP并引发开关调控蛋白（G蛋白）构象变化使其活化；GTP的水解速率又被GTP酶促进蛋白（GAP）和G蛋白信号调节因子（RGS）所促进，被鸟苷酸解离抑制物（GDI）所抑制。 2、蛋白激酶/蛋白磷酸酶：另一种普遍存在的分子开关机制是通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性。蛋白质的磷酸化和去磷酸化为细胞提供一种开关机制。磷酸化和去磷酸化可以改变蛋白质的电荷并改变蛋白质构象，从而导致蛋白质活性的增强或降低。 3、钙调蛋白（CaM）：Ca作为胞内第二信使，在调控细胞对多种信号的应答反应中发挥基本作用。钙调蛋白是细胞质中普遍存在的小分子蛋白，每个Ca M分子具有4个Ca*结合位点，它作为行使多种功能的分子开关蛋白介导多种Ca*的细胞效应，CaM可通过与Ca*的结合或解离而处于活化或失活的“开启”或“关闭”的状态，形成的Ca*-CaM复合物可结合多种酶及其他靶蛋白，并修饰其活性
第二信使学说
第二 信使概述
cAMP、cGMP、Ca、DAG、IP3
分子开关
GTP酶分子开关调控蛋白
三聚体GTP结合蛋白
单体GTP结合蛋白
蛋白激酶/蛋白磷酸酶
钙调蛋白
信号转导系统及其特性
信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用
一、信号通路的步骤： 1、细胞表面受体特异性识别并结合胞外信号分子（配体），形成受体-配体复合物，导致受体激活 2、由于激活受体构象改变，导致信号初级跨膜转导，靶细胞内产生第二信使或活化的信号蛋白 3、通过胞内第二信使或细胞内信号蛋白复合物的装配，起始胞内信号放大的级联反应 4、细胞应答反应。这种级联反应如果是通过酶的逐级激活，其结果可能改变细胞代谢活性；如果是通过表达基因调控蛋白，其结果可能影响发育；如果是通过细胞骨架蛋白的修饰，其结果则改变细胞性质或运动 5、由于受体的脱敏或受体下调，终止或降低细胞反应 二、细胞信号转导系统 细胞信号转导系统是由细胞内多种行使不同功能的信号蛋白所组成的信号传递链 三、信号蛋白的相互作用 受体通过细胞内信号蛋白的相互作用而传播信号，而细胞内细胞蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结构域所介导的，多种模式结构域经多重相互作用极大地扩展了细胞内信号网络的多样性。这些模式结构域不具有酶活性、但能识别特定基序或蛋白质上特定修饰位点，它们与识别对象的亲和性较弱，因而有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控。 SH2是研究蛋白质相互作用的原型模式结构域，具有SH2结构域的蛋白质家族，具有相似的三维结构，但每一成员可特异性结合围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列 具有SH2结构域的蛋白家族主要成员： 1、酶，含有一个或两个与催化序列相联系的SH2结构域，如蛋白质激酶或蛋白磷酸酶结构域、磷脂酶C、Ras GAP结构域 2、癌蛋白和致病性互作，如人慢性粒细胞白血病Bcr- Ab1癌蛋白 3、锚定蛋白，如哺乳类Shc A、胰岛素受体底物 4、接头蛋白，如哺乳类的生长素受体结合蛋白2 5、调节蛋白，许多SH2蛋白家族成员具有调节功能 6、转录因子，
信号通路的步骤
细胞内信号转导系统
信号蛋白相互作用
细胞内信号蛋白复合物的装配
细胞内信号蛋白复合物的形成是信号蛋白间相互作用的结果，是实现细胞表面受体所介导的各种细胞内信号通路的结构基础。 细胞内信号蛋白复合物的装配可能有三种不同策略： 1、细胞表面受体和某些细胞内信号蛋白通过与大的支架蛋白结合预先形成细胞内信号复合物，当受体结合胞外信号被激活后，再依次激活细胞内信号蛋白并向下游传递 2、依赖激活的细胞表面受体装配细胞内信号蛋白复合物，即表面受体结合胞外信号被激活后，受体胞内段多个氨基酸残基位点发生自磷酸化作用，从而为细胞内不同的信号蛋白提供锚定位点，形成短暂的信号转导复合物分别介导下游事件。 3、受体结合胞外信号被激活后，在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，从而募集具有PH结构域的信号蛋白，装配形成信号复合物
细胞表面受体和某些细胞内信号蛋白通过大的支架蛋白结合预先形成细胞内信号复合物
表面受体结合胞外信号被激活后，受体胞内段多个氨基酸残基位点发生自磷酸化，为信号蛋白提供锚定位点
受体胞外信号激活后，在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，招募有PH结构域的信号蛋白
信号转导系统的主要特性
信号转导系统的主要特性： 1、特异性，细胞受体与胞外配体通过结构互补以非共价键结合，形成受体-配体复合物，简称具有“结合”的特异性，受体因结合配体而改变构象被激活，介导特定的细胞反应，从而又表现出“效应器”特异性。此外，受体与配体结合具有饱和性和可逆性的特征 2放大效应 3、网络化与反馈调节机制：细胞信号网络中的不同信号通路之间的相互作用，主要通过一系列正反馈和负反馈来校正反应的速率和强度。 4、整合作用：细胞可以整合不同的信息，对细胞外信号分子的特异性组合作出程序性反应
特异性
放大效应
网络化与反馈
整合作用
G蛋白偶联受体及其介导的信号转导
G蛋白偶联受体的结构与作用机制
G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称，位于质膜内胞浆一侧，由α、β、γ三个亚基组成，β和γ亚基以异二聚体形式存在，α和βγ亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上 GPCR所介导的信号转导通路均具有以下共同元件： 1、所有GPCR均具有7次跨膜的α螺旋结构，即都含有7个疏水肽段形成的跨膜α螺旋结构和相似的三维结构，N端在细胞外侧，C端在细胞胞质侧 2、均偶联一个三聚体G蛋白，其功能是作为分子开关，以促成GPCR在“活化”与“失活”两种状态之间转换。G蛋白α亚基本身具有GTP酶活性，是分子开关。 3、均具有与质膜结合的效应器蛋白，细胞表面通过G蛋白偶联的受体有多种效应器蛋白，包括离子通道蛋白、腺苷酸环化酶和磷脂酶C等，不同的G蛋白被不同的GPCR激活，继而调控不同的效应器蛋白，分别产生不同的细胞效应 4、在信号通路中均具有参与反馈调节或导致受体脱敏的蛋白。解除与终止信号的重要方式是在信号浓度过高或细胞长时间暴露某一种信号刺激的情况下，细胞会以不同的机制使受体脱敏，这种现象又称之为适应，这是一种负反馈调控机制
G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路
由GPCR所介导的细胞信号通路按其效应器蛋白的不同，可区分为三类：1、激活离子通道的GPCR；2、激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP为第二信使的GPCR；3、激活磷脂酶C，以1，4，5-三磷酸肌醇和二酰基甘油作为双信使的GPCR 激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路：当受体与配体结合被激活后，通过偶联G蛋白的分子开关作用，调控跨膜离子通道的开启与关闭，进而调节靶细胞的活性，这是最简单的细胞对信号做出的应答反应，也是神经冲动传导最基本的反应。 一、心肌细胞上M型乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K离子通道 M型乙酰胆碱受体在心肌细胞膜上与Gi蛋白偶联，乙酰胆碱配体与受体结合使受体活化，导致G蛋白阿尔法亚基上的GDP被GTP取代，Gi蛋白三聚体解离，进而诱发心肌细胞质膜上相关的效应器K*通道开启（效应器），随即引发细胞内K*外流，从而导致细胞膜超极化，减缓心肌细胞的收缩频率。许多神经递质是GPCR，效应器蛋白是Na或K*通道。 二、激活Gt蛋白偶联的光敏受体诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭 人类视网膜含有两类光受体，负责视觉刺激的初级感受。视锥细胞的光受体与色彩感受相关，视杆细胞的光受体接受弱光刺激。视紫红质是视杆细胞Gt蛋白偶联的光受体。三聚体Gt蛋白与视紫红质偶联，通常称之为传导素（简称Gt）。视紫红质分子即光敏感的GPCR。视紫红质组成视蛋白，并与光吸收色素共价连接 1、在暗适应状态下的视杆细胞，高水平的第二信使cGMP保持cGMP门控非选择性阳离子通道的开放，光的吸收产生激活的O* 2、活化的视蛋白与无活性的GDP- Gt三聚体蛋白结合并引发GDP被GTP置换 3、Gt三聚体蛋白解离形成游离的Gt α，通过与cGMP磷酸二酯酶（PDE）抑制性γ亚基结合导致PDE活化 4、同时引起γ亚基与催化性α和β亚基解离，由于抑制的解除，催化性α和β亚基使cGMP转化成GMP 5、由于胞质中从cGMP水平降低导致cGMP从质膜cGMP门控阳离子通道上解离下来并致使阳离子通道关闭，膜瞬间超极化。 cGMP磷酸二酯酶 的结构是抑制性的γ亚基和催化性的α和β亚基组成，跟G蛋白的三个亚基无关
心肌细胞上M型乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K*通道
激活Gt蛋白偶联的光敏感受体诱导cGMP-门控阳离子通道的关闭
激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体介导的信号通路
G α的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件。这是真核细胞应答激素反应的主要机制之一。 不同的受体-配体复合物刺激或抑制腺苷酸活化酶活性，这类调控系统主要涉及5种蛋白质组分：1、刺激性激素的受体Rs；2、抑制型激素的受体Ri；3、刺激型G蛋白Gs；4、抑制型G蛋白Gi；5、腺苷酸活化酶 Rs和Ri均为7次跨膜的GPCR，但与之结合的胞外配体不同。 一、信号转导过程： 1、cAMP的产生：刺激性激素与相应受体Rs结合，偶联Gs，刺激腺苷酸环化酶活性，提高靶细胞cAMP水平；抑制型激素与相应受体Ri结合，偶联Gi，抑制腺苷酸环化酶的活性，降低靶细胞cAMP水平。 腺苷酸环化酶在Mg或Mn存在条件下，催化ATP生成cAMP，使靶细胞快速应答；细胞中还有cAMP磷酸二酯酶，可降解cAMP生成5‘-AMP，导致细胞内cAMP水平下降，而终止信号反应。 2、cAMP的效应过程：在多细胞动物各种以cAMP为第二信使的信号通路中，主要是通过cAMP激活的蛋白激酶A（PKA）所介导的。无活性的PKA是2个调节亚基（R）和2个催化亚基（C）组成的四聚体，在每个R亚基上有2个cAMP的结合位点，cAMP与R亚基结合是以协同方式发生的，即第一个cAMP的结合会降低第二个cAMP结合的解离常数Kd，因此胞内cAMP水平的很小变化就能导致PKA释放C亚基并快速使激酶活化。活化的PKA催化下游蛋白磷酸化，发挥生物学作用
cAMP- PKA信号通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节
cAMP- PKA信号通路对肝细胞肌细胞糖原代谢的调节作用： 1、cAMP水平快速增加，PKA被活化，活化的PKA首先将糖原磷酸化酶激酶（GPK）磷酸化，使其激活，继而使糖原磷酸化酶（GP）被磷酸化而激活，活化的GP刺激糖原的降解；另一方面活化的PKA使糖原合酶（GS）磷酸化，抑制其糖原的合成。 2、活化的PKA还可以使磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）磷酸化而被激活，活化的IP与磷蛋白磷酸酶（PP）结合并使其磷酸化而失活；当细胞内cAMP水平降低时，PKA活性就会降低，致使IP磷酸化过程逆转，导致PP被活化。活化PP使糖原代谢中GPK和GP去磷酸化，从而降低其活性，导致糖原降解的抑制，活化的PP还促使GS去磷酸化，使GS活性增高，从而促进糖原的合成 在激活GPCR-腺苷酸环化酶—cAMP- PKA的信号通路中，信号依赖第二信使和激酶级联反应被逐级放大。在此信号转导系统中，有多种机制使受体功能被下调：一是当Gs α伴随释放GTP而结合GDP时，受体对相应配体的亲和性下降；二是当Gs α与腺苷酸环化酶结合时，Gs α潜在的GTP酶活性被激活，使GTP水解为GDP；三是cMAP在磷酸二酯酶作用下使cMAP水解形成5‘AMP，终止细胞反应。
PKA GPK GP GS IP PP
cAMP-PKA信号通路对真核细胞基因表达的调控
cAMP-PKA信号通路对真核细胞基因表达的调控： 这是一类细胞应答胞外信号缓慢的反应过程。 一、信号通路反应链：激素- GPCR- G蛋白—腺苷酸环化酶—cAMP—cAMP依赖的PKA—基因调控蛋白（CREB）—基因转录 二、信号通路调控过程：信号分子与受体结合通过G α激活腺苷酸环化酶，导致cAMP浓度增加，cAMP与PKA调节亚基结合，导致催化亚基释放，被活化的PKA的催化亚基转位进入细胞核，使基因调控蛋白（cAMP应答元件结合蛋白，CREB）磷酸化，磷酸化的CREB与核内CREB结合蛋白（CBP）特异结合形成复合物，复合物与靶基因调控序列（CRE）结合，激活靶基因的转录 不同的受体，G蛋白不同的亚基组合的多样性以及不同的效应酶，决定了众多不同的细胞反应
激素- GPCR- G蛋白-腺苷酸环化酶-cAMP- PKA-基因调控蛋白-基因调控
激活磷脂酶C和以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体介导的信号通路
通过GPCR介导的另一条信号通路是磷脂酰肌醇信号通路，其信号转导是通过效应酶 磷脂酶C（效应器）完成的 双信使IP3和DAG的合成来自膜结合的磷脂酰肌醇（PI），IP3在细胞质中扩散，DAG是亲脂性分子联系在膜上。以磷脂酰肌醇代谢为基础的信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别激活两种不同的信号通路，即IP3/Ca和DAG/PKC途径，实现细胞对外界信号的应答，因此把这种信号系统又称之为“双信使系统“
IP3-Ca*信号通路
一、IP3-Ca信号通路 1、胞外信号分子与GPCR结合，活化G蛋白，进而激活磷脂酶C，催化PIP2水解生成IP3和DAG两个第二信使。 2、IP3通过细胞内扩散，结合并开启内质网膜上IP3敏感的Ca离子通道，引起Ca离子顺电化学梯度从内质网释放到细胞质基质中，通过结合钙调蛋白（CaM）形成Ca-CaM复合体，与靶酶结合将其活化而引起细胞反应 3、释放的Ca离子同时将细胞质中游离的蛋白激酶C（PKC）募集到细胞质膜上 IP3介导的Ca离子水平升高只是瞬时的，不仅是因为质膜和内质网膜上Ca离子泵会分别将Ca离子泵出细胞和泵进内质网腔，而是因为细胞质基质中的Ca离子对IP3门控Ca离子通道进行双向调控。一方面Ca离子会增加通道的开启，结果引发储存Ca离子的更多释放。另一方面，细胞质基质中Ca离子浓度的进一步升高，又会导致通道失活，终止IP3诱导的胞内储存Ca离子的释放 钙火花：是指在短短的10ms内，细胞内某一微区出现的Ca离子探针Fluo-3荧光强度骤升一倍，随后又在20ms内消失的现象，其直径约2um，体积8fl。快速变化的钙信号与肌肉收缩、神经递质传递、激素分泌等生理过程直接相关，而不同的钙信号的组合在基因表达、细胞凋亡以及受精作用中都发挥重要作用。 钙调蛋白：是真核细胞中普遍存在的Ca离子应答蛋白，含4个结构域，每个结构域可结合一个Ca离子，活化态的Ca-CaM复合体可以与靶酶结合将其活化
胞外信号分子- GPCR- G蛋白-磷脂酶C- PIP2-IP3和DAG；IP3-IP3敏感的Ca通道-钙调蛋白-下游蛋白；
DAG- PKC信号途径
一、DAG- PKC信号通路 1、IP3—Ca信号通路释放的Ca离子将细胞质中游离的蛋白激酶C（PKC）募集到质膜上，结合在质膜上的第二信使DAG活化并激活与质膜结合的PKC，接着PKC作用于下游底物。 2、DAG（二酰甘油）被DAG激酶磷酸化形成磷脂酸，进入磷脂酰肌醇代谢途径或者被DAG脂酶水解成单酰甘油，从而终止其信使作用 由于DAG代谢周期很短，不可能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分化行为的变化又要求PKC长期所产生的效应。现发现另一种DAG生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DAG，用来维持PKC的长期效应。 二 、蛋白激酶C（PKC） 1、PKC有两个功能区，一个是亲水的催化活性中心，另一个是疏水的膜结合区。 2、PKC是Ca离子和磷脂酰丝氨酸依赖性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以使不同类型细胞中不同底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化 3、在许多细胞中，PKC的活化可增强特殊基因的转录，已知有两种途径：一是PKC激活一条蛋白激酶的级联反应，导致与DNA特异序列结合的基因调控蛋白的磷酸化和激活，进而增强特殊基因的转录；二是PKC的活化导致一种抑制蛋白的磷酸化，从而使细胞质中基因调控蛋白摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核，刺激特殊基因的转录
胞外信号分子—GPCR- G蛋白-磷脂酶C- PIP2-PI3和DAG；DAG- PKC-下游底物蛋白
Ca*-NO-cGMP-活化的蛋白激酶G信号途径
NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合 一、NO的产生：血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成是以L-精氨酸为底物，需要NO合酶（NOS）的催化 二、NO导致血管平滑肌舒张的信号通路： 1、血管神经末梢释放乙酰胆碱，其作用于血管内皮细胞G蛋白偶联受体并激活磷脂酶C，通过第二信使IP3导致细胞质Ca离子水平升高 2、当Ca离子结合钙调蛋白后，刺激NO合酶催化精氨酸氧化形成瓜氨酸并释放NO 3、NO通过扩散进入邻近平滑肌细胞，激活具有鸟苷酸环化酶活性的NO受体，刺激生成第二信使cGMP 4、cGMP通过cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）的活化，抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张 硝酸甘油可以用于治疗心绞痛病人，因为硝酸甘油在体内转化为NO，可舒张血管，从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量
介导并调控细胞基因表达的受体及其信号通路
酶联受体及其介导的细胞信号转导通路
G蛋白偶联受体主要介导短期效应，酶联受体（受体酪氨酸激酶、细胞因子受体）所介导的是长期效应
受体酪氨酸激酶和细胞因子受体结构特征与作用机制
一、分类： 蛋白质磷酸激酶受体分为两大类，即受体酪氨酸激酶（PTK）和细胞因子受体。再进一步细分包括五种：1、受体酪氨酸激酶；2、受体丝氨酸/苏氨酸激酶；3、受体鸟苷酸环化酶；4、受体酪氨酸磷酸酯酶；5、酪氨酸蛋白激酶偶联的受体 二、结构与作用机制：受体酪氨酸激酶和细胞因子受体具有类似的结构特征和作用机制 1、具有类似的结构：都是单次跨膜蛋白，其N端位于细胞外，是配体结合域，C端位于胞内。不同的是PTK胞内段自身含有酪氨酸蛋白激酶结构域，具有酪氨酸激酶活性，并具有不同的酪氨酸残基自磷酸化位点。细胞因子受体其胞内段结构域本身不具有激酶活性，但具有与酪氨酸激酶的结合位点。这两类催化性受体被激活后，均磷酸化靶蛋白特异的酪氨酸残基，磷酸化的靶蛋白可以激活一个或多个信号通路 2、相同的活化机制：二聚化是单次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制。当胞外信号与受体结合时，即引起受体构象变化，但单次跨膜阿尔法螺旋无法传递这种构象变化，因此配体的结合导致受体二聚化形成同源或异源功能性二聚体 3、受体胞内段的激酶活性或胞内段结合激酶的活性被激活后，在二聚体内特定的酪氨酸残基位点发生彼此交叉磷酸化。受体酪氨酸残基磷酸化，进一步引发构象改变，或者有利与ATP的结合，或者有利于结合其他蛋白底物。在激活的PTK内，许多磷酸酪氨酸残基可被含有SH2结构域的胞内信号蛋白所识别，作为下游信号蛋白的锚定位点。
受体酪氨酸激酶RTK介导的Ras- MAPK激酶信号
一、PTK的胞外配体：可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括多种生长因子、胰岛素和胰岛素样生长因子等 二、胞质中带有SH2结构域的RTK结合蛋白： 1、接头蛋白，如生长因子受体结合蛋白2（GRB2），其作用是偶联活化的PTK受体与其他胞内信号蛋白，参与构成细胞内信号转导复合物，但它本身不具酶活性，也没有传递信号的性质 2、信号通路中有关的酶，如GTP酶活化蛋白（GAP）、肌醇磷脂代谢有关的酶、蛋白磷酸激酶（SyP）以及Src类的非受体酪氨酸蛋白激酶等 这两种PTK结合蛋白都具有两个高度保守而无催化活性的模式结合域即SH2和SH3 三、Ras蛋白： Ras蛋白是一种GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，分布于细胞质一侧，结合GTP时呈活化态，结合GDP时呈失活态，是一种GTP酶开关蛋白。在细胞中，Ras蛋白的活性受GAP的调节，Ras蛋白从活化态到失活态的转变需要GAP的促进；而从失活态到活化态的GDP的释放需要GEF参与 具有鸟苷酸交换因子活性的Sos蛋白与Ras结合引发导致Ras活化的构象变化，使非活性的Ras- GDP转换成有活性的Ras-GTP Ras蛋白的活化过程： 1、配体与受体结合导致二聚化和受体激活，形成磷酸酪氨酸残基特异性锚定位点； 2、胞质GRB2接头蛋白即与活化受体上特异磷酸酪氨酸残基结合又与胞质蛋白鸟苷酸交换因子Sos结合，促进在膜上形成胞内信号转导复合物 3、鸟苷酸交换因子Sos的活性促进GDP- GTP转换，形成活化的Ras-GTP，然后Sos蛋白从激活的Ras解离 四、Ras- MAPK磷酸化级联反应：是细胞克服Ras活化所能维持的时间较短，不足以保障细胞增殖与分化所需持续性信号刺激的重要机制 Ras-MAPK磷酸化级联反应始于质膜下活化的Ras蛋白，终止于促分裂原活化的蛋白激酶MAPK。具体步骤如下： 1、活化的Ras蛋白激活Raf（是处在丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶最上一级的激酶，即促促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶MAPKKK），使Raf上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化；丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的蛋白质代谢周转比酪氨酸残基磷酸化的蛋白质慢，这有利于短寿命的Ras信号事件转变为长寿命的信号事件 2、活化的Raf结合并磷酸化另一种蛋白激酶Mek（MAPKK）的丝氨酸/苏氨酸残基导致其活化 3、MAPKK是一种双重特异的蛋白激酶，它能磷酸化其唯一底物MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使其激活 4、活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白质的苏氨酸/苏氨酸残基磷酸化，包括调节细胞周期和细胞分化的特异性蛋白表达的转录因子，从而修饰它们的活性
细胞质因子受体与JAK/STAT信号通路
一、细胞因子 细胞因子是由细胞分泌的影响和调控多种类型细胞增殖、分化与成熟的活性因子，包括白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子、促红细胞生成素和某些激素等 二、细胞因子受体是细胞表面一类与酪氨酸激酶偶联的受体，也就是说受体活性依赖于非受体酪氨酸激酶。这类受体所介导的胞内信号通路也多于RTK介导的胞内信号通路相似或重叠。 三、与细胞因子受体偶联的酪氨酸蛋白激酶 与细胞因子受体相连的酪氨酸激酶是一类JAK家族，其成员包括JaK1、2、3和TyK2，每种激酶与特异的细胞因子受体结合；JAK的N端结构域与受体结合，C端为酪氨酸激酶结构域；在激酶的直接底物中有一类衔接子蛋白是基因转录调节因子，称为信号转导子或转录激活子（STAT） STAT蛋白N端具有SH2结构域和核定位信号（NLS），中间为DNA结合域，C端有一个保守的酪氨酸残基。 四、JAK- STAT信号通路的基本过程： 1、细胞因子与受体特异性结合，引发受体构象及紧密结合的Jak构象发生改变并形成同源二聚体。受体二聚化使彼此酪氨酸残基发生交叉磷酸化，从而激活Jak的活性 2、活化的Jak磷酸化细胞因子受体胞内段特异性酪氨酸残基，使之成为具有SH2结构域的STAT的胞质蛋白的锚定位点 3、STAT通过SH2结构域与受体磷酸化的酪氨酸残基结合，然后STAT的C端酪氨酸残基被Jak磷酸化，磷酸化的STAT分子即从受体上解离下来（此时STAT已经被激活） 4、两个磷酸化的STAT依靠各自的SH2结构域形成同源或异源二聚体，从而暴露其核定位信号NLS，STAT进入细胞核内调控基因表达
PI3K-PKB（AKt）信号通路
PI3K-PKB（AKt）信号通路始于RTK和细胞因子受体的活化，产生磷酸化的酪氨酸激酶，从而为募集PI3K向膜上转位提供锚定位点。 一、PI3K PI3K（磷脂酰肌醇3激酶，能够将肌醇3号位磷酸化，一共有5个可被磷酸化的位点）既具有色氨酸/苏氨酸激酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K由两个亚基组成：一个催化亚基；一个调节亚基，具有SH2结构域，可结合活化的RTK和多种细胞因子受体胞内段磷酸酪氨酸残基，从而被募集到质膜，使其催化亚基靠近质膜内到磷脂酰肌醇。PI3K催化PI4P（PIP）生成PI-3，4-P2（PIP2）；催化PI-4，5–P2（PIP2）生成PI-3，4，5-P3（PIP3）。这些与膜结合的PI3P位多种信号转导蛋白提供了锚定位点，进而介导下游信号通路。许多蛋白激酶都是通过与质膜上PI3P锚定位点的结合而被激活的，这些激酶再影响细胞内许多靶蛋白的活性。 二、PKB（Akt） 蛋白激酶B（PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是反转录病毒癌基因v-AKt的编码产物，故又称AKt。除中间激酶结构域外，其N端还含有一个PH结构域，能够紧密结合PI-3，4-P2和PI-3，4，5-P3的第3位磷酸基团。在静息状态下两种PI均处于低水平，PKB以非活性状态存在于细胞质基质中，在生长因子等激素促进下，PI3P水平升高，PKB凭借N端的PH结构域于第3位P结合而转位到膜上，同时催化位点活性得以释放，PKB完全活化还需要另外两种色氨酸/苏氨酸蛋白激酶PDK1和PDK2. 完全活化的PKB从质膜上脱离下来，进入细胞质基质和细胞核。 信号通路：配体—RTK（或细胞因子受体）—PI3K——PI3P——PKB活化——靶蛋白 三、生物学作用： 1、促进细胞生成 2、促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存 3、PI3K是细胞内蛋白分选或内吞作用重要的调节因子，街头蛋白
TGFβ受体及其TGF β-Smad信号通路
一、TGF β是转化生长因子，是由多种动物细胞合成与分泌，以非活性形式储存在细胞胞外基质中的信号分子超家族。 二、TGF β受体本质上是受体丝氨酸/苏氨酸激酶，包括R I、RII、RIII三种受体，R III受体负责结合并富集成熟的TGF β；RI和RII受体是二聚体跨膜蛋白，其胞质侧结构域具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性 三、一旦受体与配体结合形成复合物后便被激活，那么受体的激酶活性就能在细胞质内直接磷酸化并激活特殊类型的转录因子Smad；Smad转录因子由三种：1、受体调节的R-Smad（Smad2、3），是R I受体激酶直接作用的底物，含有MH1和MH2两个结构域，位于N端的MH1结构域含有特异性DNA结合区和核定位信号NLS序列，MH2与活化受体结合。2、辅助性Smad（co-Smad，Smad4）3、抑制型I-Smad（importin- β） 四、TGF β-Smad信号通路： TGF β—TGF β受体—将R-Smad近C端的丝氨酸残基磷酸化并暴露出NSL序列—两个磷酸化的R-Smad与co-Smad和I-Smad结合形成大的细胞质复合物（I-Smad与NLS结合），进入细胞核—在核内Ran- GTP作用下I-Smad从NSL解离，剩余的R-Smad和co-Smad复合物再与核内转录因子结合，激活特定靶基因的转录。
其他调控基因表达的细胞表面受体及其介导的信号转导通路
Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路
两条信号通路都涉及泛素化修饰
Wnt- β-catenin（ β-联蛋白）信号通路
一、Wnt和 β-catenin： Wnt是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，作为一种信号分子可以引发转录因子 β-catenin从胞质蛋白复合物中释放出来，调控基因表达 二、Fz是该信号通路的膜受体，Fz与GPCR类似都具有7次跨膜细胞表面受体，直接与Wnt结合；还有另一个辅助性受体LRP。除此之外，还有其他胞质调节蛋白参与其中，如糖原合酶激酶3（GSK3）、T细胞因子（TCF）、支架蛋白Axin等 三、Wnt- β-catenin信号通路： 1、缺乏Wnt信号时， β-catenin结合在由Axin介导形成的胞质复合物上，并被复合物中GSK3磷酸化，磷酸化的 β-catenin发生泛素化后被蛋白酶体识别和降解，TCF与抑制因子结合在核内作为阻遏物抑制靶基因转录 2、有Wnt信号时，Wnt结合受体Fz，辅助受体LRP被磷酸化，然后与支架蛋白Axin结合，导致含有GSK3和 β-catenin的胞质蛋白复合物解离，从而防止 β-catenin被磷酸化，在细胞质中稳定的 β-catenin转位到核内与TCF结合激活靶基因转录 四、生物学意义： 1、与胚胎的发育有关 2、与人类某些疾病有关，如肿瘤发生、神经系统退行性疾病（阿兹海默症）
Hedgehog受体介导的信号通路
Hedgehog（Hh）是一种由信号细胞所分泌的局部性蛋白质信号分子，作用范围很小，一般不超过20个细胞 Hh受体有三种跨膜蛋白：Ptc、Smo和iHog，介导细胞对Hh信号的应答反应。Ptc和Smo具有接受和转导Hh信号的功能，膜蛋白iHog作为辅助性受体参与Ptc与Hh信号的结合。Ptc主要存在质膜上，保持Smo处于失活状态 信号通路：iHog蛋白辅助Hh信号与Ptc结合，抑制Ptc的活性并诱发其内吞作用被溶酶体消化，从而解除对Smo受体蛋白的抑制作用。然后Smo通过膜泡融合移位到质膜，并被CK1（酪氨酸激酶1）和PKA两种激酶磷酸化，与Smo结合的Cos2和Fu蛋白超磷酸化，致使Fu/Cos2/Ci复合物从微管上解离下来，形成稳定形式的Ci（转录因子），进入核内并与CREB结合蛋白（CBP）结合，激活基因转录
NF κB和Notch信号通路
这两种信号通路不可逆
NF κB信号通路
一、NF κB NF κB是存在于所有真核细胞中的一种核转录因子，能特异性结合免疫球蛋白κ轻链基因的上游增强子序列并激活基因转录 二、NF κB信号通路： 细胞处于“静息”状态下，NF κB在细胞质中与一种抑制物I κBα结合，处于非活性状态，其NLS序列也因抑制物被掩盖。当细胞收到外界刺激时，胞质中的I κB激酶复合物被激活并磷酸化I κB抑制物N端的丝氨酸残基，E3泛素连接酶快速识别I κB磷酸化的残基使I κB发生多聚泛素化，进而被泛素依赖性蛋白酶体降解，NFκB解除束缚并暴露NLS，然后进入核内激活靶基因转录
Notch信号通路
一、Notch受体蛋白与配体 Notch信号通路是一种细胞间接触依赖性的通信方式。信号分子及其受体均是膜整合蛋白。Notch受体蛋白的胞外区包含多个EGF样的重复序列及其与配体的结合位点；胞内区含多种功能序列，是受体完成信号转导的关键区域。Notch配体又称DSL 二、Notch信号通路： 效应细胞中Notch蛋白内质网合成，然后转运至高尔基体，在反面网状区被蛋白酶切割，产生一个胞外亚基和一个跨膜胞质亚基，在没有与其他细胞配体相互作用时，两个亚基彼此以非共价键结合。相邻细胞的配体与效应细胞Notch蛋白胞外侧结合，Notch蛋白便发生二次切割，释放出胞质侧片段进入细胞核激活基因转录 NGF神经生长因子 EGF上皮生长因子
细胞信号转导的整合与控制
细胞对信号的应答反应具有发散性或收敛性特征
对特定胞外信号产生多样性细胞反应的机制通常有三种情况； 1、细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质 2、在不同细胞中，具有同样受体，但因不同的胞内信号蛋白，可引发不同的下游通路。 3、细胞通过整合不同通路的输入信号调节对细胞信号的反应
1、细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质
2、在不同细胞中，具有同样受体，但因不同的胞内信号蛋白，可引发不同的下游通路。
3、细胞通过整合不同通路的输入信号调节对细胞信号的反应
蛋白激酶的网络整合信息
一、交叉对话 交叉对话是指细胞内信号网络系统中各种信号通路之间的交互关系 二、网络整合信息 细胞各种不同的信号通路提供了信号途径本身的线形特征，细胞需要对多种信号进行整合和精确控制，最后作出适宜的应答
信号的控制：受体的脱敏与下调
细胞对胞外信号的敏感性既取决于表面受体的数量，又取决于受体与配体的亲和性，亲和性常用配体与受体复合物的解离常数Kd来衡量 ，Kd代表细胞表面受体达到50%被占据时所需的配体分子浓度，Kd约小，亲和力越大 解除与终止信号的重要方式是在信号浓度过高或细胞长时间暴露在某一种信号刺激的情况下，细胞会以不同的方式使受体脱敏，这种现象又称之为适应，这是一种负反馈调控机制。 靶细胞对信号分子的脱敏机制： 1、受体没收：指细胞通过配体依赖性的受体介导的内吞作用暂时减少细胞表面可利用受体的数目，但需要时可以重新得以释放利用的方式 2、受体下调：是指通过受体介导的内吞作用，受体-配体复合物转移至胞内被溶酶体消化降解而不能重新利用的方式 3、受体失活：是指抑制蛋白与受体结合而使配体无法与受体结合而丧失信号通路的方式 4、信号蛋白失活：是指受体蛋白未发生改变及影响，而体内的信号蛋白自身发生变化使得信号通路受阻的方式。 5、抑制性蛋白产生：受体结合配体而被激活后，在下游反应中产生抑制性蛋白并形成负反馈环从而抑制或阻断信号转导途径
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