药理学-008胆碱受体阻断药

药理学阿托品为竞争性M胆碱受体阻断药、对M胆碱受体有高度选择性及有较强亲和力，阻断Ach对M胆碱受体的激动作用。阿托品对M胆碱受体亚型的选择性较低，对M1M2M3受体均有阻断作用。

第8、9章 胆碱受体阻断药

• 抗胆碱药
  • 与AchR结合，不产生拟胆碱作用，阻碍Ach或其他激动药与受体结合
• 按受体选择性分
  • M受体阻断药
    • 天然生物碱
      • 阿托品、东莨菪碱
    • 人工合成
      • 后马托品、普鲁本辛
  • N受体阻断药
    • Nn阻断药（神经节阻断药）
      • 美加明
    • Nm阻断药（肌松药）
      • 去极化型：琥珀胆碱
      • 非去极化型：筒箭毒碱
• M受体阻断药
  • 阿托品
    • 阿托品作用机制
      • 阿托品为竞争性M胆碱受体阻断药
      • 对M胆碱受体有高度选择性及有较强亲和力，阻断Ach对M胆碱受体的激动作用。
      • 阿托品对M胆碱受体亚型的选择性较低，对M1M2M3受体均有阻断作用。
      • 大剂量阿托品对N1 (神经节)胆碱受体有阻断作用。
      • 阿托品对Ach的生物合成、贮存、释放过程均无影响。
    • 药理作用及<br>临床应用
      • 健康人 sc 小剂量(0.5mg/70kg)阿托品出现的第一反应是口干
      • 随剂量递增相继出现瞳孔扩大和眼调节麻痹，胃肠动力受抑制,排尿减少, 心率增加，中毒可出现中枢症状。
      • 应用：有机磷酸酯中毒的救治
      • 抑制腺体分泌
        • 唾液腺和汗腺最敏感--阿托品热
        • 泪腺和呼吸道腺体分泌减少
        • 对胃酸分泌影响较小
        • 应用：全身麻醉前给药及严重盗汗、流涎症
      • 眼
        • 扩瞳
        • 眼内压升高
          • 青光眼禁用
        • 调节麻痹
          • 远物清楚，近物模糊
        • 局部或全身给药均可出现
        • 应 用
          • 虹膜睫状体炎
          • 眼底检查
          • 验光配镜
      • 松弛平滑肌
        • 对过度活动或痉挛平滑肌作用明显
        • 胃肠道＞膀胱、输尿管＞胆道、支气管＞子宫
        • 应用
          • 胃肠道绞痛及膀胱刺激症疗效好
          • 小儿遗尿症
          • 胆、肾等绞痛常与哌替啶合用
      • 心脏
        • 心率
          • 小剂量（0.4-0.6mg），部分病人心率减慢。阻断突触前膜上的M1受体，减弱其抑制Ach释放的作用
          • 较大剂量（1-2mg），心率加快。阻断M2受体
        • 房室传导
          • 能对抗迷走N兴奋引起的房室传导阻滞
        • 应用：缓慢型心律失常的治疗
      • 血管和血压
        • 治疗量，无明显影响
        • 大剂量（2mg以上），有扩张小血管、解除微循环痉挛、改善微循环的作用
        • 应用：抗休克：感染中毒性休克，对伴有高热或心率过快者不用
      • CNS
        • 随着剂量的加大，作用由兴奋到抑制，导致昏迷，最后呼吸衰竭。
        • 较大剂量（1-2mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。
        • 中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。
    • 体内过程
      • 叔胺类，口服吸收迅速，1h达峰值，F=50%，t1/2为4h；
      • 可通过胎盘和血脑屏障
      • 排出迅速，大部分在12h内由尿排出（部分为原形）
    • 不良反应
      • 常见：口干、皮肤干燥潮红、视力模糊、 心悸
      • 中毒症状：高热、心跳加快， 中枢先兴奋后抑制，致呼吸循环衰竭
      • 青光眼、前列腺肥大禁用
      • 洗胃、导泻、物理降温；葡萄糖盐水、利尿剂等加速排泄；新斯的明、毒扁豆碱或毛果芸香碱；中枢兴奋用地西泮对抗
  • 东莨宕碱
    • 作用特点
      • 对CNS有较强抑制作用，但兴奋呼吸中枢。小剂量镇静； 较大剂量催眠
      • 对腺体、瞳孔作用较强
      • 对心血管、平滑肌作用弱
    • 应 用
      • 麻醉前给药：较阿托品好。抑制腺体，镇静，兴奋呼吸中枢
      • 抗晕动：预防给药效果好，发作后给药效果差。与苯海拉明合用效果更佳，耳后贴剂应用方便。
      • 抗帕金森病：对流涎、震颤和肌肉强直有一定疗效。与左旋多巴合用。(恢复Ach与DA的平衡)。
  • 山莨菪碱
    • 解痉作用稍弱于阿托品，对腺体、散瞳仅为阿托品的1/20－1/10
    • 难过血脑屏障，中枢兴奋作用少见
    • 扩血管作用比阿托品强，用于中毒性休克比阿托品好。
  • 颠茄生物碱的合成、半合成代用品
    • 合成散瞳药
      • 后马托品
        • 散瞳和调节麻痹作用明显较阿托品短
        • 适用散瞳、检查眼底、验光配镜
    • 合成解痉药
      • 普鲁本辛（溴丙胺太林)
        • 对胃肠道解痉作用强而持久，抑制胃酸分泌；
        • 副作用很弱，无中枢作用
        • 季胺类，饭前口服，一次维持6h
        • 临床应用：胃、十二指肠溃疡，胃炎，幽门痉挛，胃肠、泌尿道痉挛，遗尿症等
      • 胃复康（贝那替嗪）
        • 减少胃酸分泌；缓解平滑肌痉挛。
        • 还有安定和抗心律失常作用
        • 主要用于有焦虑的溃疡病人
    • 选择性M受体阻断药
      • 哌仑西平
        • 胃壁细胞M1受体阻滞药
        • 胃、十二指肠溃疡
        • 选择性M1受体阻断药，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，可用于消化性溃疡的治疗，且在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应。
• N胆碱受体阻断药
  • Nn胆碱受体阻断药 (神经节阻滞药)
    • 美卡拉明(美加明）、 樟磺咪芬
    • 本类药物能选择性阻断神经的N1受体，阻滞Ach
      • 与N1受体的结合，从而阻滞了神经节的冲动传递作用。
    • 药物对神经节的阻滞作用无选择性，交感和副交感神经节均阻断。
    • 阻断交感神经节，;产生药理效应
      • 作用
        • 小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减少，血压明显降低。
      • 应用
        • 临床曾用于高血压危象的治疗。降压作用强大而可靠，维持时间短。
        • 目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。也用于主动脉瘤手术。
    • 阻断副交感神经节，产生不良反应
      • 如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。
  • Nm胆碱受体阻断药(骨骼肌松弛药)
    • 主要用作外科麻醉的辅助剂
    • 除极化型肌松药
      • 非竞争性肌松药
      • 与运动终板上NmR结合，产生与Ach相似但较持久的除极，使NmR不对Ach起反应
      • 特点
        • 给药后先出现短暂的肌束颤动
        • 可产生快速耐受性
        • 胆碱酯酶抑制剂不能拮抗,反之可加强肌松
        • 临床使用无神经节阻断作用
        • I 相阻断：产生持久去极化，影响复极化，膜失去兴奋性
        • II相阻断：占据Nm-R，R构象发生改变，对Ach脱敏感，须待药物完全清除后，恢复对Ach敏感性
      • 琥珀胆碱( 司可林)
        • 作用特点
          • 快： 静注后出现短时肌束颤动，1分钟内转为松弛，2分钟作用时作用最明显。
          • 短： 5分钟内作用消失。
          • 肌肉松弛：颈＞肩胛＞胸大肌＞腹肌＞四肢
          • 强弱：四肢、颈＞面、喉＞呼吸肌
          • 用于气管内插管、气管镜、食道镜等短小手术；全麻辅助用药
        • 不良反应
          • 窒息感：禁用于清醒病人。过量可致呼吸肌麻痹，必备呼吸机。
          • 肌束颤动：骨骼肌除极化
          • 血钾升高：禁用于血钾已升高的患者，如烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑血管意外的患者。
          • 心血管反应：心律失常、心脏骤停
          • 恶性高热：见于常染色体异常的遗传性疾病患者。降温、给氧、控酸。
          • 升高眼压：禁用于青光眼和白内障晶体摘除术患者。
          • 禁止使用新斯的明抢救
        • 注意事项
          • 不可用抗胆碱酯酶药解毒
          • 遗传性胆碱酯酶缺失者禁用，消除慢，作用延长，易呼吸暂停。
          • 氟烷，个别病人可能会发生恶性高热，与遗传有关
          • 青光眼禁用（眼外骨骼肌收缩，眼压升高）
          • 高血钾禁用（持久去极化，促使钾释放， 防心脏意外）
    • 非去极化型肌松药
      • 竞争型肌松药
      • 与终板Nm受体结合，无内在活性，阻断Ach与受体结合。
      • 药理特点
        • 肌松前无兴奋（震颤）
        • 与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量可用新斯的明解救
        • 在同类阻断药之间有相加作用
        • 有程度不等的神经节阻断作用
      • 筒箭毒碱
        • 松弛顺序：头颈＞四肢、躯干＞呼吸肌；可因呼吸肌麻痹而死亡。
        • 较大剂量能阻滞Nn受体和释放组胺，可引起心率减慢,血压下降，支气管痉挛。
        • 应用：辅助全麻药，肌肉松弛,便于手术进行
        • 因为作用强，排泄慢所以易中毒，重复用药更要注意，防止蓄积中毒
        • 禁用：重症肌无力、支气管哮喘、休克者
• 药理学 第8章M胆碱受体阻断药 第9章N胆碱受体阻断药