药理学-020解热镇痛抗炎药

药理学、（1）含有-SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含-SH的药物（如青霉胺）相似的反应。（2）皮疹多为瘙痒性丘疹，常发生于用药几周内，继续服药常可自行消退。

解热镇痛抗炎药

• 概述
  • 1．解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。
  • 2．其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将这类药又称为非甾体抗炎药（NSAAIDs)。
  • 3．共同作用机制是抑制体内前列腺素（PG）的生物合成。
  • 4．抗炎作用
    • （1）作用机制是抑制体内环氧酶（COX）的生物合成。
    • (2)COX-1
      • 1）为结构型。
      • 2）主要存在于血管、胃、肾等组织中。
      • 3）参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节。
      • 4）其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。
    • (3)COX-2
      • 1）为诱导型。
      • 2）各种化学、物理性损伤和生物因子激活磷脂酶A2(PLA2）水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸（AA）。
      • 3）后者经COX-2催化加氧生成前列腺素(PGs)。
      • 4）损伤性因子也诱导多种细胞因子，如IL-1、IIIL-6、IL-8、TNF等的合成，这些因子又能诱导COX-2表达，增加的合成。
    • （4）来自循环血液中的血管内皮细胞的黏附分子（(E-selectin、P-selectintin和L-selectin）、细胞间黏附分子（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1-1）和白细胞整合素，是炎症反应初期的关键性因素。
    • （5）NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成，同时抑制某些细胞黏附分子的活性表达有关。
  • 5．镇痛作用
    • （1）NSAIDs有中等程度的镇痛作用，对临床常见的慢性钝痛（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等）有良好的镇痛效果。
    • （2）不产生欣快感与成瘾性。
    • （3）NSAIDs并不直接影响疼痛，而是通过抑制PGs的合成而产生镇痛作用。
    • （4）NSAIDs的镇痛机制除了抑制PGs合成外，可能还包括中枢和外周神经的抗知觉作用。
  • 6．解热作用
    • （1）感染、组织损害、炎症或其他疾病状态都可以引起发热，这些情况的共同特征就是促进IL-1β、IL-6、I6、IFN-α、IFN-β和等细胞因子产生，而这些细胞因子又促使下丘脑视前，通过cAMP触发下丘脑的体温调节中枢增加产热，使体温升高。区附近合成F
    • （2）NSAIDs并不直接抑制注射PG产生的发热作用，但对这些细胞因子性内热原引起的发热有解热作用。
    • （3）NSAIDs是通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用的。
    • 图20-1 NSAIDs的作用机制
• 第一节 非选择性环氧酶抑制药
  • 一、水杨酸类-阿司匹林
    • （一）药理作用及临床应用（对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当）
      • 1．解热镇痛及抗风湿
        • （1）有较强的解热、镇痛作用。
        • （2）用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。
      • 2．影响血小板的功能
        • （1）低浓度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性部位的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。
        • （2）高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素（PGI2）的合成。对抗血栓形成。
    • （二）不良反应
      • 1．胃肠道反应
        • （1）最为常见。
        • （2）口服可直接刺激胃黏膜，引起上腹不适、恶心及呕吐。
        • （3）血浓度高则刺激延髓催吐化学感应区（CTZ），也可致恶心、呕吐。
        • （4）较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及无痛性胃出血，使原有溃疡病者，症状加重。
        • （5）餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应。
        • （6）合用PGE1的衍生物米索前列醇可减少溃疡的发生率。
      • 2．加重出血倾向
        • （1）使血液中TXA2／PGI2比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长。
        • （2）大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，维生素K可以预防。
        • （3）严重肝病，有出血倾向的疾病（如血友病患者、产妇和孕妇）禁用。
        • （4）如需手术患者，术前一周应停用阿司匹林。
      • 3．水杨酸反应
        • （1）阿司匹林剂量过大（5g／d时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为5g/d)水杨酸反应，严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至出现精神错乱。
        • （2）严重中毒者应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿中的排泄。
      • 4．过敏反应
        • （1）少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。
        • （2）某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而是与它们抑制PG生物合成有关，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。
        • （3）肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。
        • （4）哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。
      • 5．雷氏综合征（Reye＇ssyndrome)
        • （1）在儿童感染病毒性疾病（如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等）使用阿司匹林退热时，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征（雷氏综合征），以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后恶劣。
        • （2）病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。
      • 6．对肾脏的影响
        • （1）阿司匹林对肾脏影响的可能原因是存在隐性肾损害或肾小球灌注不足，由于阿司匹林抑制PGs，取消了前列腺素的代偿机制，而出现水肿等症状。
        • （2）偶见间质性肾炎、肾病综合征甚至肾功能衰竭。
    • （三）药物相互作用
      • 1．通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，而引起药物相互作用。
      • 2．与口服抗凝血药双香豆素合用时易引起出血。
      • 3．与肾上腺皮质激素合用，不但能竞争性地与白蛋白结合，而且有药效学协同作用，更易诱发溃疡及出血。
      • 4．与磺酰脲类口服降糖药合用可引起低血糖反应。
      • 5．与丙戊酸、呋塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱碱性药物合用时，由于竞争肾小管主动分泌的载体，可增加各自的游离血药浓度。
      • 氯丙嗪和阿司匹林的区别见表20-1。
  • 二、苯胺类-对乙酰氨基酚
    • 1．对乙酰氨基酚又名扑热息痛，是非那西丁的体内代谢产物，属于苯胺类。
    • 2．其解热镇痛作用与阿司匹林相似，但无明显的抗炎作用。
    • 3．对乙酰氨基酚抑制中枢神经系统前列腺素的合成，产生解热镇痛作用，在外周组织对环氧酶没有明显的作用，这可能与其无明显抗炎作用有关。
    • 4．本药为非处方药，主要用于退热和镇痛。
    • 5．短期使用不良反应轻，常见恶心和呕吐，偶见皮疹、药物热和黏膜损害等过敏反应。
    • 6．过量中毒可引起肝损害。
  • 三、吲哚基和茚基乙酸类
    • （一）吲哚美辛
      • 1．药理作用及临床应用
        • （1）吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一。
        • （2）对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用，也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞的增殖。
        • （3）有显著的抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显的镇痛效果。
        • （4）但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。
        • （5）对急性风湿性及类风湿关节炎，约有2／3患者可得到明显改善。
        • （6）如果连用2～4周仍不见效者，应改用其他药。
        • （7）对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效。
        • （8）对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。
      • 2．不良反应
        • （1）胃肠反应：有食欲减退、恶心、腹痛、上消化道溃疡，偶可穿孔、出血、腹泻（有时因溃疡引起），还可引起急性胰腺炎。
        • （2）中枢神经系统：可出现前额头痛、眩晕，偶有精神失常。
        • （3）造血系统：可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等。
        • （4）过敏反应：常见为皮疹，严重者可诱发哮喘。“阿司匹林哮喘”者禁用本药。
    • （二）舒林酸
      • 1．舒林酸是吲哚乙酸类衍生物。
      • 2．在体内转化为磺基代谢物才有解热、镇痛、抗炎活性，效应强度不及吲哚美辛，但强于阿司匹林。
      • 3．适应证与吲哚美辛相似。
      • 4．因舒林酸在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢产物，故胃肠反应发生率较低，肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。
  • 四、芳基丙酸类
    • 1．如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬（flurbiprofen）和奥沙普嗪（oxaprozin）。
    • 2．都有明显的抗炎、解热、镇痛作用。
    • 3．由于胃肠道不良反应比阿司匹林少，被广泛地应用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。
    • 4．其机制主要是通过抑制环氧酶，抑制PGs的产生。
    • 5．胃肠道反应是最常见的不良反应，主要有恶心、上腹部不适，长期使用可引起胃出血，头痛、耳鸣、眩晕等中枢神经系统症状也有报道。
  • 五、芳基乙酸类-双氯芬酸
    • 1．双氯芬酸为邻氨基苯乙酸（灭酸）类衍生物，是环氧酶抑制药。
    • 2．解热、镇痛、抗炎效应强于吲哚美辛及萘普生等。
    • 3．用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、手术后疼痛、痛经等治疗，不良反应除与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常，白细胞减少。
  • 六、烯醇类
    • 1．吡罗昔康和美洛昔康均为烯醇酸类衍生物。
    • 2．美洛昔康对COX-2的选择性抑制作用比COX-1高10倍。
    • 3．其适应证与吡罗昔康相同。
    • 4．在较低治疗量时胃肠道不良反应少，剂量过大或长期服用可致消化道出血及溃疡。
  • 七、吡唑酮类
    • 1．保泰松及其代谢产物羟基保泰松为吡唑酮类衍生物。
    • 2．具有很强的抗炎抗风湿作用，而解热作用较弱。
    • 3．临床主要用于风湿性、类风湿关节炎和强直性脊柱炎。
    • 4．由于不良反应较多，已少用。
  • 八、烷酮类-萘丁美酮
    • 1．萘丁美酮是一个非酸性的2,6位双取代萘基链烷的可溶性酯质酮，是一种前体药物。
    • 2．临床用于治疗类风湿性关节炎取得较好的疗效，不良反应较轻。
• 第二节 选择性环氧酶-2抑制药
  • 一、赛来昔布
    • 1．赛来昔布具有抗炎、镇痛和解热作用。
    • 2．赛来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。
    • 3．在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2的合成。
    • 4．用于风湿性、类风湿关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛及痛经的治疗。
    • 5．胃肠道不良反应、出血和溃疡的发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。
  • 二、罗非昔布
    • 1．罗非昔布为果糖的衍生物。
    • 2．对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。
    • 3．主要用于治疗骨关节炎。
    • 4．除胃肠道不良反应轻外，其他不良反应和非甾体抗炎药类似。
  • 三、尼美舒利
    • 1．尼美舒利是一种新型非甾体抗炎药。
    • 2．具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。
    • 3．因而其抗炎作用强，不良反应较小。
    • 4．常用于类风湿关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。
    • 5．胃肠道不良反应少而轻微。
• 药理学 020 解热镇痛抗炎药