药理学-022抗心律失常药

药理学、（1）含有-SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含-SH的药物（如青霉胺）相似的反应。（2）皮疹多为瘙痒性丘疹，常发生于用药几周内，继续服药常可自行消退。

抗心律失常药

• 第一节 概述
  • 1．心律失常即心动节律和频率异常。
  • 2．心律失常时心脏泵血功能发生障碍，影响全身器官的供血。
  • 3．心室颤动可危及生命，必须及时纠正。
  • 4．心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗（起搏器、电复律、导管消融和手术等）两种。
  • 5．药物治疗在抗心律失常方面发挥了重要作用，但抗心律失常药又存在致心律失常的毒副作用。
• 第二节 心律失常发生机制
  • 1．折返
    • （1）解剖性折返的发生有三个决定因素
      • 1）存在解剖学环路。
      • 2）环路中各部位不应期不一致。
      • 3）环路中有传导性下降的部位。
    • （2）功能性折返在无明显解剖环路时即可发生，如急性心肌梗死后细胞间偶联改变所导致的折返型室性心动过速。
  • 2．自律性升高
    • （1）窦房结、房室结和希-浦细胞都具有自律性，自律性源于动作电位4相自动去极，希-浦细胞4相自动去极主要由起搏电流（I1）决定，窦房结、房室结细胞4相自动去极是由延迟整流钾电流逐渐减小，而起搏电流、T型钙电流和L型钙电流逐渐增强所致。
    • （2）当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加，自律性升高。
    • （3）非自律性心肌细胞，如心室肌细胞，在缺血缺氧条件下也会出现异常自律性，这种异常自律性向周围组织扩布时，也会发生心律失常。
  • 3．后去极
    • （1）某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的去极化，称为后去极，后去极的扩布即会触发异常节律，发生心律失常。
    • （2）早后去极(EAD)
      • 1）是一种发生在完全复极之前的后去极，常发生在2、3相复极中，APD过度延长时易于发生。
      • （2）延长APD的因素（如药物、细胞外低钾等）都存在诱发早后去极的危险。
    • （3）迟后去极(DAD)
      • 1）是细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性去极。
      • 2）细胞内钙超载时，激活钠钙交换电流(Na+/Ca2+exexchanger），钠钙交换电流具有生电性（钠钙交换电流有双向性，当细胞内钙升高时，泵出一个Ca2+，泵人三个Na+，表现为内向电流），引起膜去极，当达到钠通道激活电位时，引起动作电位。
      • 3）诱发迟后去极的因素有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等。
  • 4.基因缺陷
    • （1）QT间期延长综合征（LQTS）是目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常疾病，表现为心电图QT间期延长，出现尖端扭转型心动过速并发生晕厥及猝死。
    • （2）现已鉴定出LQTS的三个突变基因。
  • 5．心律失常发生的离子靶点假说。
• 第三节 抗心律失常药的基本作用机制和分类
  • 一、抗心律失常药的基本作用机制
    • 1．降低自律性：抗心律失常药物可通过降低动作电位4相斜率（β肾上腺素受体拮抗药）、提高动作电位的发生阈值（钠通道或钙通道阻滞药）、增加静息膜电位的绝对值（腺苷和乙酰胆碱）、延长APD（钾通道阻滞药）等方式降低自律性。
    • 2．减少后去极：钠通道或钙通道阻滞药（如奎尼丁或维拉帕米）可减少迟后去极的发生，缩短APD的药物可减少早后去极的发生。
    • 3．消除折返
      • （1）改变传导性：钙通道阻滞药和β肾上腺素受体拮抗药可减慢房室结的传导性而消除房室结折返所致的室上性心动过速。
      • （2）延长ERP：钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞的ERP，钙通道阻滞药（维拉帕米）可延长慢反应细胞的ERP。
  • 二、抗心律失常药分类
    • （一）I类：钠通道阻滞药
      • 1.1a类
        • （1）复活时间常数1～10秒。
        • （2）适度阻滞钠通道，降低动作电位0相的上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+的通透性，延长复极过程，且以延长ERP更为显著。
        • （3）本类药有奎尼丁、普鲁卡因胺等。
      • 2．Ib类
        • （1）复活时间常数＜1秒，轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位。
        • （2）0相上升速率，降低自律性，缩短或不影响APD。
        • （3）本类药有利多卡因、苯妥英等。
      • 3．Ic类
        • （1）复活时间常数＞10秒。
        • （2）明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相的上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。
        • （3）本类药有普罗帕酮、氟卡尼等。
    • （二）II类：β肾上腺素受体拮抗药
      • 1．阻断心脏β受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L型钙电流的增加。
      • 2．表现为减慢4相舒张期去极速率而降低自律性，降低动作电位0相的上升速率，而减慢传导性。
      • 3．本类药有普萘洛尔等。
    • （三）III类：延长动作电位时程药
      • 1．抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅度和去极化速率影响小。
      • 2．本类药有胺碘酮等。
    • （四）IV类：钙通道阻滞药
      • 1．抑制L型钙电流，降低窦房结的自律性，减慢房室结传导性。
      • 2．本类药物有维拉帕米和地尔硫草。
• 第四节 常用抗心律失常药
  • 抗心律失常药物的药理作用比较见表22-1。
    • 表22-1抗心律失常药物的药理作用比较
  • 一、I类钠通道阻滞药
    • （一）Ia类
      • 1．奎尼丁
        • （1）临床应用
          • 1）奎尼丁为广谱抗心律失常药，适用于心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防以及频发室上性和室性期前收缩的治疗。
          • 2）对心房颤动、心房扑动目前虽多采用电复律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于复律后防止复发。
        • （2）不良反应与药物相互作用
          • 1）用药初期，常见胃肠道反应如恶心、呕吐及腹泻等。
          • 2）长时间用药可出现“金鸡纳反应”，表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心及视物模糊等症状。
          • 3）奎尼丁的心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。
          • 4）应用奎尼丁的病人2％～8％可出现QT间期延长和尖端扭转型心动过速。
          • 5）奎尼丁的α受体阻断作用使血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降。
          • 6）奎尼丁的抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导，治疗心房扑动时能加快心室率，因此应先给予钙通道阻滞药、β肾上腺素受体拮抗药或地高辛以减慢房室传导，降低心室率。
          • 7）奎尼丁与地高辛合用，使后者肾清除率降低而增加其血药浓度。
          • 8）与双香豆素、华法林合用，可竞争与血浆蛋白的结合，使后者抗凝血作用增强。
          • 9）肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢。
      • 2．普鲁卡因胺
        • （1）临床应用
          • 1）应用及禁忌证与奎尼丁相同，对房性、室性心律失常均有效。
          • 2）静脉注射或静脉滴注用于抢救危急病例，但对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常，普鲁卡因胺不做首选（首选利多卡因）
        • （2）不良反应
          • 1）口服可有胃肠道反应。
          • 2）静脉给药可引起低血压。
          • 3）大剂量有心脏抑制作用。
          • 4）过敏反应较常见。
          • 5）中枢不良反应为幻觉、精神失常等。
          • 6）长期应用，少数患者可出现红斑狼疮综合征。
    • （二）Ib类
      • 1．利多卡因
        • （1）临床应用：利多卡因的心脏毒性低，主要用于室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中毒所致的室性心动过速或心室颤动。
        • （2）不良反应
          • 1）肝功不良的病人如静脉注射过快，可出现头晕、嗜睡或激动不安、感觉异常等，剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压，二、三度房室传导阻滞的病人禁用。
          • 2）心衰、肝功不全者长期静脉滴注后，可产生药物蓄积，儿童或老年人应适当减量。
      • 2．苯妥英钠
        • （1）苯妥英钠作用与利多卡因相似，抑制失活状态的钠通道，降低部分去极的浦肯野纤维4相自发去极的速率，降低其自律性。
        • （2）与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后去极。
        • （3）本药主要用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒引起的室性心律失常有效，亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所引发的室性心律失常，但疗效不如利多卡因。
        • （4）苯妥英钠快速静脉注射容易引起低血压，高浓度可引起心动过缓。
        • （5）常见中枢不良反应有头晕、眩晕、震颤、共济失调等，严重者可出现呼吸抑制。
        • （6）低血压时慎用，窦性心动过缓及二、三度房室传导阻滞者禁用。
        • （7）孕妇用药可致胎儿畸形，应禁用。
      • 3．美西律
        • （1）美西律电生理作用与利多卡因相似。
        • （2）用于室性心律失常，特别对心肌梗死后急性室性心律失常有效。
        • （3）不良反应与剂量相关，可出现胃肠道不适，长期口服可出现神经症状，如震颤、共济失调、复视、精神失常等。
        • （4）房室传导阻滞、窦房结功能不全、心室内传导阻滞、有癫痫史、低血压或肝病者慎用。
    • （三）Ic类
      • 1．普罗帕酮
        • （1）普罗帕酮化学结构与普萘洛尔相似，具有弱的β肾上腺素受体拮抗作用。
        • （2）普罗帕酮能减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导，延长APD和ERP，但对复极过程的影响弱于奎尼丁。
        • （3）适用于室上性和室性期前收缩、室上性和室性心动过速以及伴发心动过速和心房颤动的预激综合征。
        • （4）消化道的不良反应常见恶心、呕吐及味觉改变等。
        • （5）心血管系统的不良反应：常见房室传导阻滞及可加重充血性心力衰竭，还可引起直立性低血压，其减慢传导的作用易致折返，引发心律失常。
        • （6）肝肾功能不全时应减量。
        • （7）心电图QRS延长超过20％以上或QT间期明显延长者，宜减量或停药。
      • 2．氟卡尼
        • （1）氟卡尼抑制钠通道作用强于Ia、Ib类药物，可明显减慢心肌细胞0相最大上升速率并降低幅度，减慢心脏的传导速度。
        • （2）本药对IKr、Ik8有明显抑制作用，使心房、心室的APD明显延长。
        • （3）本药属广谱抗快速心律失常药，可用于室上性和室性心律失常。
        • （4）本药致心律失常的发生率较高，包括室性心动过速或心室颤动、房室传导阻滞、诱发折返性心律失常和长QT间期综合征，其致心律失常作用主要与抑制INa及IKr过强有关。
        • （5）不良反应有头晕、乏力、恶心等。
  • 二、II类β肾上腺素受体拮抗药
    • 1．普萘洛尔
      • （1）药理作用
        • 1）降低窦房结、心房和浦肯野纤维的自律性，在运动及情绪激动时作用明显。
        • 2）减少儿茶酚胺所致的迟后去极发生，减慢房室结传导，延长房室结的有效不应期。
      • （2）临床应用
        • 1）主要用于室上性心律失常，对于交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。
        • 2）与强心苷或地尔硫草合用，控制心房扑动、心房颤动及阵发性室上性心动过速时的室性频率过快效果较好。
        • 3）心肌梗死患者应用本品，可减少心律失常的发生，缩小心肌梗死的范围，降低死亡率。
        • 4）普萘洛尔还可用于运动或情绪变动所引发的室性心律失常，减少肥厚型心肌病所致的心律失常。
      • （3）不良反应
        • 1）本药可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可能诱发心力衰竭和哮喘，出现低血压、精神压抑及记忆力减退等。
        • 2）长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响，故高脂血症、糖尿病患者应慎用。
        • 3）突然停药可产生反跳现象。
    • 2．阿替洛尔
      • （1）阿替洛尔是长效β1肾上腺素受体拮抗药，对心脏的选择性强，可抑制窦房结及房室结的自律性，减慢房室结传导，对希-浦系统也有抑制作用。
      • （2）可用于室上性心律失常的治疗，减慢心房颤动和心房扑动时的心室率。
      • （3）对室性心律失常亦有效。
      • （4）不良反应与普萘洛尔相似，由于选择性作用于β，受体，可用于糖尿病和哮喘患者，但需注意剂量不宜过大。
    • 3．艾司洛尔
      • （1）艾司洛尔为短效β肾上腺素受体拮抗药，具有心脏选择性，可抑制窦房结及房室结的自律性、传导性。
      • （2）主要用于室上性心律失常，减慢心房扑动及心房颤动时的心室率。
      • （3）不良反应有低血压，可轻度抑制心肌收缩。
  • 三、III类延长动作电位时程药
    • 1．胺碘酮
      • （1）药理作用
        • 1）胺碘酮对心脏多种离子通道均有抑制作用，降低窦房结、浦肯野纤维的自律性和传导性，明显延长APD和ERP，延长QT间期和QRS波。
        • 2）延长APD的作用不依赖于心率的快慢，无翻转使用依赖性。
        • 3）翻转使用依赖性是指心率快时，药物延长动作电位时程的作用不明显，而当心率慢时，却使动作电位时程明显延长，此作用易诱发尖端扭转型室性心动过速。
        • 4）胺碘酮尚有非竞争性拮抗α、β肾上腺素能受体作用和扩张血管平滑肌的作用，能扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，减少心肌耗氧量。
      • （2）临床应用：胺碘酮为广谱抗心律失常药，对心房扑动、心房颤动、室上性心动过速和室性心动过速都有效。
      • （3）不良反应
        • 1）常见心血管反应，如窦性心动过缓、房室传导阻滞及QT间期延长，偶见尖端扭转型室性心动过速。
        • 2）有房室传导阻滞及QT间期延长者禁用本品。
        • 3）长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后微粒可逐渐消失。
        • 4）少数患者可发生甲状腺功能亢进或减退及肝坏死。
        • 5）个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化，长期应用必须定期监测肺功能、进行肺部X线检查和监测血清T3、T4
    • 2．索他洛尔
      • （1）索他洛尔能阻断β受体，降低自律性，减慢房室结传导。
      • （2）能阻滞Ik，延长心房、心室及浦肯野纤维的APD和ERP。
      • （3）临床用于各种严重室性心律失常，也可治疗阵发性室上性心动过速及心房颤动。
      • （4）不良反应较少，少数QT间期延长者偶可出现尖端扭转型室性心动过速。
    • 3．多非利特
      • （1）多非利特是新近开发的特异性钾通道阻滞药，仅阻滞钾通道而无其他药理作用。
      • （2）多非利特延长动作电位时程的作用具有翻转使用依赖性，因此易诱发尖端扭转型室性心动过速。
      • （3）本药长期口服可有效维持心房颤动或心房扑动复律后的窦性心律。
      • （4）主要毒性反应是尖端扭转型室性心动过速。
  • 四、IV类钙通道阻滞药-维拉帕米
    • 1．药理作用
      • （1）维拉帕米对激活态和失活态的L型钙通道均有抑制作用，对IKr钾通道亦有抑制作用。
      • （2）表现为
        • ①降低窦房结的自律性，降低缺血时心房、心室和浦肯野纤维的异常自律性，减少或取消后去极所引发的触发活动。
        • ②减慢房室结的传导性，此作用除可终止房室结折返，尚能防止心房扑动、心房颤动引起的心室率加快。
        • ③延长窦房结、房室结的ERP，大剂量可延长浦肯野纤维的APD和ERP。
    • 2．临床应用
      • （1）治疗室上性和房室结折返引起的心律失常效果好，对急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性期前收缩有效。
      • （2）为阵发性室上性心动过速的首选药。
    • 3．不良反应
      • （1）口服安全，可出现便秘、腹胀、腹泻、头痛、瘙痒等。
      • （2）静脉给药可引起血压降低及暂时窦性停搏。
      • （3）二、三度房室传导阻滞，心功能不全，心源性休克的病人禁用此药，老年人及肾功能低下者慎用。
  • 五、腺苷
    • 1．腺苷为内源性嘌呤核苷酸，作用于G蛋白偶联的腺苷受体，激活心房、房室结、心室的乙酰胆碱敏感钾通道，缩短APD，降低自律性。
    • 2．腺苷也抑制Ica(L），此作用可延长房室结ERP，抑制交感神经兴奋所致的迟后去极。
    • 3．临床主要用于迅速终止折返性室上性心律失常。
    • 4．静脉注射速度过快可致短暂的心脏停搏。
    • 5．治疗剂量多数病人会出现胸闷及呼吸困难。
• 药理学 022 抗心律失常药