药理学-025抗高血压药

药理学、稳定肥大细胞膜，抑制肺组织的肥大细胞由抗原诱发的过敏介质释放反应。其机制可能是在肥大细胞的细胞膜外侧的钙通道部位与Ca2+形成复合物，加速钙通道的关闭，使钙内流受到抑制，从而阻止肥大细胞脱颗粒。

抗高血压药

• 第一节 抗高血压药物的分类
  • 1．利尿药如氢氯噻嗪等。
  • 2．交感神经抑制药
    • （1）中枢性降压药：如可乐定、雷美尼定等。
    • （2）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。
    • （3）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：如利血平、胍乙啶等。
    • （4）肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。
  • 3．肾素-血管紧张素系统抑制药
    • （1）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：如卡托普利等。
    • （2）血管紧张素II受体阻断药：如氯沙坦等。
    • （3）肾素抑制药：如雷米克林等。
  • 4．钙拮抗药：如硝苯地平等。
  • 5．血管扩张药：如肼屈嗪和硝普钠等。
  • 主要抗高血压药物的特点见表25-1。
• 第二节 常用抗高血压药物
  • 一、利尿药
    • 1．利尿药长期使用可降低血管阻力，但该作用并非是直接作用，因为利尿药在体外对血管平滑肌无作用，在肾切除的病人及动物使用利尿药也不能发挥降压作用。
    • 2．利尿药降低血管阻力最可能的机制是持续地降低体内Na+的浓度及降低细胞外液的容量。
    • 3．平滑肌细胞内Na＋浓度的降低可能导致细胞内Ca2+浓度的降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。
    • 4．噻嗪类利尿药
      • （1）是利尿降压药中最常用的一类。
      • （2）噻嗪类利尿药可降低高血压并发症（如脑卒中和心力衰竭）的发病率和死亡率。
      • （3）单独使用噻嗪类利尿药做降压治疗时，剂量应尽量小。
      • （4）单用利尿药降压时的剂量不宜超过25mg，若25mg仍不能有效地控制血压，则应合用或换用其他类型的抗高血压药。
      • （5）单用噻嗪类降压药治疗，尤其是长期使用者，应合并使用留K＋利尿药或合用血管紧张素转化酶抑制药，这样可以减少K+的排出。
      • （6）长期大量使用噻嗪类除引起电解质改变外，尚对脂质代谢、糖代谢产生不良影响。
      • （7）对合并有氮质血症或尿毒症的患者，可选用高效利尿药呋塞米。
      • （8）吲哒帕胺不良反应少，不引起血脂改变，故伴有高脂血症的患者可用吲哒帕胺代替噻嗪类利尿药。
  • 二、钙拮抗药
    • （一）硝苯地平
      • 1．硝苯地平作用于细胞膜L型钙通道，通过抑制Ca2＋从细胞外进入细胞内，而使细胞内Ca＋浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。
      • 2．由于周围血管扩张，可引起交感神经活性反射性增强，从而引起心率加快。
      • 3．硝苯地平对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压的患者。
    • （二）尼群地平
      • 1．作用与硝苯地平相似，但对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和而持久，适用于各型高血压。
      • 2．不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者宜慎用或减量，可增加地高辛的血药浓度。
    • （三）拉西地平
      • 1．拉西地平血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心排血量增加，用于轻、中度高血压。
      • 2．降压作用起效慢、持续时间长。
      • 4．不良反应有心悸、头痛、面红、水肿。
      • 3．具有抗动脉粥样硬化的作用。
    • （四）氨氯地平
      • 1．氨氯地平作用与硝苯地平相似，但降压作用较硝苯地平平缓，持续时间较硝苯地平显著延长。
      • 2．不良反应同拉西地平。
  • 三、β受体阻断药
    • （一）普萘洛尔
      • 1．药理作用
        • （1）普萘洛尔为非选择性β受体阻断药，对β1和β2受体具有相同的亲和力，缺乏内在拟交感活性。
        • （2）可通过多种机制产生降压作用，即减少心排血量、抑制肾素释放、在不同水平抑制交感神经系统的活性（中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平）和增加前列环素的合成。
      • 2．临床应用
        • （1）用于各种程度的原发性高血压。
        • （2）可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药合用。
        • （3）对心排血量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用β受体阻断药较为合适。
    • （二）阿替洛尔
      • 1．阿替洛尔降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏的β，受体有较大的选择性，而对血管及支气管的β2受体的影响较小。
      • 2．但较大剂量时对血管及支气管平滑肌的β2受体也有作用。
      • 3．无膜稳定作用，无内在拟交感活性。
      • 4．口服用于治疗各种程度的高血压。
      • 5．降压作用持续时间较长。
    • （三）拉贝洛尔
      • 1．拉贝洛尔在阻断β受体的同时也阻断α受体。
      • 2．其中阻断β1和β2受体的作用强度相似，对α1受体作用较弱，对α2受体则无作用。
      • 3．适用于各种程度的高血压及高血压急症、妊娠期高血压、嗜铬细胞瘤、麻醉或手术时高血压。
      • 4．合用利尿药可增强其降压效果。
      • 5．静脉注射或静脉滴注用于高血压急症，如妊娠高血压综合征。
      • 6．大剂量可致直立性低血压，少数患者用药后可引起疲乏、眩晕、上腹部不适。
    • （四）卡维地洛
      • 1．卡维地洛为α、β受体阻断药，阻断β受体的同时具有舒张血管作用。
      • 2．口服首过消除显著，生物利用度为22％，药效维持可达24小时。
      • 3．不良反应与普萘洛尔相似，但不影响血脂代谢。
      • 4．用于治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。
  • 四、血管紧张素I转化酶抑制药
    • （一）卡托普利
      • 1．药理作用
        • （1）卡托普利（巯甲丙脯酸、开博通）具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。
        • （2）降压机制
          • 1）抑制ACE，使AngI转变为AngII减少，从而产生血管舒Ang张作用。
          • 2）同时减少醛固酮分泌，以利于排钠。
          • 3）特异性肾血管扩张亦可加强排钠作用。
          • 4）由于抑制缓激肽的水解，使缓激肽增多。
          • 5）卡托普利亦可抑制交感神经系统的活性。
      • 2．临床应用
        • （1）适用于各型高血压。
        • （2）目前为抗高血压治疗的一线药物之一。
        • （3）本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥大、心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药一年以上疗效不会下降，而且停药后不反跳。
        • （4）卡托普利与利尿药及β受体阻断药合用于重型或顽固性高血压疗效较好。
    • （二）依那普利
      • 1．依那普利为不含-SH的长效、高效ACE抑制剂。
      • 2．依那普利为前体药，在体内被肝脏酯酶水解转化为苯丁羟脯酸（依那普利拉），后者能与ACE持久结合而发挥抑制作用。
      • 3．降压机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍。
      • 4．能降低总外周血管阻力，增加肾血流量。
      • 5．降压作用强而持久。
      • 6．临床主要用于高血压的治疗。
      • 7．有报道对心功能的有益影响优于卡托普利。
      • 8．不良反应、药物相互作用与卡托普利相似。
      • 9．因为其不含-SH，故无典型的青霉胺样反应。
      • 10．因作用强，引起咳嗽较多，合并有心力衰竭时低血压亦较多见，应适当控制剂量。
  • 五、AT1受体阻断药
    • 1．血管紧张素II受体分两型，即AT1受体和AT2受体。
    • 2．目前发现的AngII受体阻断药主要为AT1受体阻断药，可阻断由AT1受体介导的所有作用。
    • 3.AT1受体阻断药具有良好的降压作用，而没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应。
    • 4．氯沙坦
      • （1）氯沙坦竞争性阻断AT1受体，为第一个用于临床的非肽类AT1受体阻断药。
      • （2）在体内转化成5-羧基酸性代谢产物EXP-3174，后者有非竞争性AT1受体阻断作用。
      • （3）它们都能与AT1受体选择性地结合，对抗AngII的绝大多数药理作用，从而产生降压作用。
      • （4）可用于各型高血压，若3～6周后血压下降仍不理想，可加用利尿药。
• 第三节 其他经典抗高血压药物
  • 一、中枢性降压药
    • 中枢性降压药作用机制示意图见图25-1。
      • 图25-1 中枢性降压药作用机制示意图
  • 二、血管平滑肌扩张药
    • 硝普钠
      • 1．药理作用
        • （1）硝普钠可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，属硝基扩张血管药，在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮（NO），NO具有强大的舒张血管平滑肌的作用。
        • （2）NO与内皮源性松弛因子（EDRF）在许多性能上相似，认为EDRF与NO是同一物，是一种内源性血管舒张物质。
        • （3）NO可激活鸟苷酸环化酶，促进cGMP的形成，从而产生血管扩张作用。
        • （4）属于非选择性血管扩张药，很少影响局部血流分布。
        • （5）一般不降低冠状动脉血流、肾血流及肾小球滤过率。
      • 2．临床应用
        • （1）适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的控制性低血压。
        • （2）也可用于高血压合并心力衰竭或嗜铬细胞瘤发作引起的血压升高。
      • 3．不良反应
        • （1）静脉滴注时可出现恶心、呕吐、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。
        • （2）大剂量或连续使用（特别在肝、肾功能损害的病人），可引起血浆氰化物或硫氰化物浓度升高而中毒，可导致甲状腺功能减退。
        • （3）用药时需严密监测血浆氰化物的浓度。
  • 三、神经节阻断药
    • 1．神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。
    • 2．由于交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心排血量减少，结果使血压显著下降。
    • 3．因肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体以副交感神经占优势，因此用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿潴留等。
    • 4．本类药物曾广泛用于高血压的治疗，但由于不良反应较多，降压作用过强过快，现已仅限用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等。
    • 5．包括樟磺咪芬、美卡拉明、六甲溴铵等。
  • 四、a受体阻断药
    • 1．用于抗高血压治疗的α受体阻断药主要为具有α1受体阻断作用而不影响α2受体的药物。
    • 2．本类药物可降低动脉血管的阻力，增加静脉容量，增加血浆肾素活性，不易引起反射性心率增加。
    • 3．长期使用后扩血管作用仍存在，但肾素活性可恢复正常。
    • 4．许多患者用药后出现水、钠潴留。
    • 5．α1受体阻断药最大的优点是对代谢没有明显的不良影响，并对血脂代谢有良好作用。
    • 6．可用于各种程度的高血压治疗，但其对轻、中度高血压有明确疗效，与利尿药及β受体阻断药合用可增强其降压作用。
    • 7．其主要不良反应为首剂现象（低血压），一般服用数次后这种首剂现象即可消失。
    • 8．本类药物有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪。
  • 五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药
    • 1．去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药主要通过影响儿茶酚胺的储存及释放而产生降压作用，如利舍平及胍乙啶。
    • 2．利舍平作用较弱，不良反应多，目前已不单独应用。
    • 3．胍乙啶较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留，主要用于重症高血压。
• 第四节 新型抗高血压药物
  • （一）钾通道开放药（钾外流促进药）
    • 1．钾通道开放药有米诺地尔、吡那地尔、尼可地尔等。
    • 2．这类药物在降压时常伴有反射性心动过速和心排血量增加。
    • 3．血管扩张作用具有选择性，见于冠状动脉、胃肠道血管和脑血管，而不扩张肾和皮肤血管。
    • 4．若与利尿药和（或）β受体阻断药合用，则可纠正其水钠潴留和（或）反射性心动过速的不良反应。
  • （二）前列环素合成促进药-沙克太宁
    • 1．沙克太宁（西氯他宁）属呋喃吡啶类，能增加前列环素的合成，能与动员胞内Ca2＋的各类物质相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。
    • 2．直接舒张血管的作用可能是由一氧化氮介导的。
    • 3．它对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用。
    • 4．它还有H1受体阻断作用、轻度的利尿作用及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，能够防止心肌细胞内离子浓度的变化和心律失常的发生。
    • 5．沙克太宁作用温和、副作用相对较少。
  • （三）肾素抑制药：依那克林和雷米克林，前者为肽类，后者为非肽类。
  • （四）5-HT受体阻断药-酮色林
    • 1．酮色林具有阻断5-HT2A受体的作用以及轻度的α1受体阻断作用。
    • 2．作用温和，特别适用于老年病人。
    • 3．单纯以5-HHT2T2A受体或α1受体阻断均不能解释其降压作用。
    • 4．它能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与。
    • 5．研究发现酮色林还能降低清醒自发性高血压大鼠的血压波动性，使血压稳定。这与其阻断中枢5-1HT2A受体而增强动脉压力感受性反射功能有关。
  • （五）内皮素受体阻断药
    • 1．具有很强的血管收缩活性，由21个氨基酸组成，有ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。
    • 2．ET受体至少可分ETA（ET-1的特异性受体）和ETB（非特异性受体）两种。
    • 3．ET-受体主要分布于心血管系统，而ETB受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经系统等。
    • 4．波生坦为非选择性内皮素受体阻断药，属非肽类，口服有效，降压作用较强。
  • （六）高血压药物治疗的新概念
    • 1．有效治疗与终生治疗。
    • 2．保护靶器官。
    • 3．平稳降压。
    • 4．联合用药。
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