发育毒性与致畸作用

关于管理毒理学发育毒性与致畸作用的知识梳理、包括概述、安全性评价、风险分析等等内容。对此有兴趣的朋友也可以参考一下哟。

发育毒性与致畸作用

• 概述
  • 发育毒理学（development toxicology）
    • 研究出生前后暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等
• 发育毒性与致畸性
  • 基本概念
    • 畸形（malformation）
      • 指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷
      • 严重畸形（major malformation）
      • 轻微畸形（minor malformation）
    • 致畸物或致畸原（teratogen）
      • 能引起畸形的环境因子叫致畸物
    • 致畸作用（teratogenic effect or teratogenesis）和致畸性(teratogenicity)
      • 致畸物引起畸形的过程和特性分别叫致畸作用和致畸性
    • 胚体-胎体毒性
      • 外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫胚体毒性（embryotoxicity）,对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫胎体毒性或胎儿毒性（fetotoxicity）,在动物发育毒性实验中，往往笼统地将胚体毒性和胎儿毒性叫胚胎毒性（embtyo-fetal toxicity）
        • 孕体死亡
        • 生长发育迟缓
    • 发育毒性（developmental toxicity）
      • 指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
      • 发育生物体死亡（death of the developing organism）
        • 包括受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡（早早孕丢失），或着床后发育到某一阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出（自然流产），晚期死亡成为死胎。
      • 生长改变（altered growth）
        • 生长迟缓，低于正常对照的均值2个标准差
      • 结构异常（structural abnormality）
        • 畸形
      • 功能缺陷（functional deficiency）
        • 包括生理、生化、免疫、行为、智力
      • 出生缺陷（birth defect）
        • 是指婴儿出生前即已形成的发育障碍。
        • 畸形
        • 功能缺陷
      • 不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）
        • 指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。
      • 孕期接触己烯雌酚后代易患青春期阴道癌
  • 发育毒性作用的特点和影响因素
    • 发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期
      • 着床前期
        • 着床前丢失
      • 器官形成期（致畸敏感期）
        • 着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。
        • 最容易引起畸形的阶段
        • 以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓
      • 胎儿期
        • 生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，偶见死胎
      • 围生期和出生后的发育期
        • 对致癌物最敏感的时期
    • 发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题
      • 正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡可以同时存在
        • 低剂量可先引起生长迟缓、胚胎吸收和畸形，剂量增加，胚胎死亡占优势，直至整窝胚胎死亡。
      • 在低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，畸形胎儿常有生长迟缓，生长迟缓曲线常平行于致畸曲线。
      • 只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，没有畸形发生
    • 发育毒性的物种差异
      • 一般选用一种啮齿类和一种非啮齿类，首选大鼠和家兔
  • 母体毒性与发育毒性
    • 母体因素对发育毒性的影响
      • 母体毒性（maternal toxicity）
        • 是指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减缓、功能异常、出现临床症状甚至死亡。
        • 遗传
        • 疾病
        • 营养
        • 应激
        • 胎盘毒性
    • 母体毒性与发育毒性的关系
      • 具有发育毒性，但无母体毒性
        • 反应停
      • 出现发育毒性也出现母体毒性
        • 乙醇和可卡因
      • 具有母体毒性，但不具有致畸作用
      • 在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现发育毒性
  • 人类发育毒物或致畸物
    • 典型的人类发育毒物或致畸物
• 发育毒性和致畸作用试验与评价
  • 哺乳动物发育毒性试验
    • Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）
      • 从交配到受孕前：检查成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育与成熟、交配行为、受精。 从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床。
    • Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）
      • 从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能、胎体发育、主要器官形成。 从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雄性生殖功能、胎体的发育与生长、器官的发育与生长。
    • Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）
      • 从出生到断乳：检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发育与生长。 从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立生活的适应、达到完全性功能。
  • 流行病学研究和人类发育毒物的确定
    • 确认人类致畸物的标准
      • 一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加
      • 缺陷的增肌与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联
      • 在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生特征性缺陷的综合征
      • 缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同因子
  • 发育毒性的初筛和替代实验
    • 体内初筛试验（C.K试验）
      • 观察其外观畸形、胚胎死亡、生长迟缓等发育毒性表现
    • 体外初筛试验
      • 大鼠全胚胎培养（WEC）
      • 胚胎细胞微团培养
      • 小鼠胚胎干细胞试验（EST）
      • 人胚胎盘间叶细胞实验
    • 模式生物初筛试验