药物的分布

药物分布的完整导图，内容有影响药物分布的因素、药物淋巴系统转运、药物脑内分布、药物的胎儿内分布，重点内容解放书本。

药物的分布

• 概述
  • 分布式快速完成的过程常常以消除快。 药物的分布是不均匀的 不同的药物具有不同的分布特性。
  • 体液与药物分布
    • 血浆约2.7L，组织液约10.8L，细胞内液约22.5L
  • 化学结构与药物分布
    • 因化学结构略微改变而分布出现显著变化。
  • 药效与药物分布
    • 作用部位的药物部分与受体结合而发挥药理作用，部分与非受体成分产生非特异性结合而不流于局部还有一小部分以游离形式存在的存在。因此药物的作用强度和作用之间取决于作用部位可与受体结合的药物浓度。注意，作用部位的药物浓度与药效不一定都呈正比。
    • 分布达到作用部位速度越快，起效越迅速，亲和力越强，药效越强越持久。
    • 作用部位的药物部分与受体结合而发挥药理作用，部分与非受体成分产生非特异性结合而不流于局部还有一小部分以游离形式存在的存在。因此药物的作用强度和作用之间取决于作用部位可与受体结合的药物浓度。注意，作用部位的药物浓度与药效不一定都呈正比。（分布达到作用部位速度越快，绩效越迅速，亲和力越强，药效越强越持久。）
  • 药物的再分布与积蓄
    • 药物在各组织器官的分布，一般与各组织器官的。血流灌溉速度有关，对血流灌注速度较快的组织器官，药物分布至该组织器官后往往会经历再分布的过程，即随着血药浓度下降，药物同组织器官中，转运回血液中并再次分布至血液灌溉速度中等的组织。
    • 连续用药时，组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为积蓄。
      • 药物对某些组织有一定的亲和性，药物同组织解脱入血的速度比进入组织慢。
    • 有一些药物能通过与组织蛋白或其他大分子结合而在组织中积蓄。例如：地高辛与心脏组织蛋白结合。氯丙嗪与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用出现视网膜色素症。四环素与钙生成不溶性络合物。
  • 表观分布容积
    • 表观分布容积：用来描述药物在体内的分布状况的重要参数，将血药浓度与体内药量联系起来的比例常数。不是体内药物分布的真实容积，也不具有生理学意义。
    • 伊文斯兰或银朵花青绿等高分子药物静脉，给药后基本上仅分布在血浆中，故可用他们估算血浆体容积。溴或氯等离子能很快分布到细胞外液，但很难通过细胞膜故可用他们估算细胞外液。体液总容积则可通过能很快分布到整个体液的物质（如重水， 安替比林）来估算。
    • V越大，药物消除越慢
• 影响药物分布的因素
  • 脏器组织的血流灌溉速度和药物生物膜透过性是决定药物分布速度的重要因素。
  • 影响药物分布速度的因素
    • 药物由血液分布到各个脏器组织过程分为两步：1药物随血流转运到各个脏器组织。2药物透过毛细血管内皮细胞进入组织。
    • 透过限制型分布
      • 绝大多数亲水性分子和大分子难以透过细胞膜，透膜成为这类药物分布限制步骤，分布平衡将率先在通透性较高的组织完成。（与血流灌溉速度无关）
      • 脑和脊髓的毛细血管内皮结构最为致密，急性药物很难透入。
    • 灌溉限制型分布
      • 对于绝大多数亲脂性小分子药物，其透膜速度是很快的。药物分布入脏器的速度取决于血流灌溉速度。
  • 影响药物分布程度的因素
    • 药物分子量
      • 对于极性相近的药物分子。其通过细胞膜的扩散系数与分子量的平方根成反比。
    • 脂溶性
      • 并非越强越好。
    • 药物的pKa与环境的pH
      • 未解离的非极性药物分子才能透过细胞膜。扩散平衡时膜两侧浓度相同。诺两侧pH值不同。药物会积累在PH有利于药物发生解离的一侧。
    • 药物与血浆蛋白结合
      • 蛋白结合与体内分布。
        • 药物与血浆蛋白结合，是引起药物表观分布容积差异的最主要原因之一。
        • 进入血液的药物部分被血细胞摄取部分与血浆蛋白结合，其余以非结合的游离状态存在。
        • 绝大多数药物结合与以下三种蛋白有关：白蛋白（酸性药物结合），α1一酸性糖蛋白。和脂蛋白（碱性药物结合）
      • 与药效
        • 有好有坏
      • 影响因素
        • 给药剂量药物与蛋白质亲和力药物相互作用，种族差异，性别差异，机体差异，病理状况，（白蛋白浓度女性高于男性）。
    • 药物与组织的亲和力
      • 药物在体内选择性分布的重要原因之一。
• 药物淋巴系统转运
  • 1淋巴系统成为病灶时，如传染病，炎症癌转移等，必须将药物转移至淋巴系统， 2口服或直肠给药的药物经淋巴系统吸收，可避免肝的首过作用。
  • 淋巴系统与药物转运。
    • 胸导管收集下半身和左上半身的淋巴，约占全身淋巴总量的3/4，右淋巴导管收集，右上半身的淋巴约占全身淋巴总量的1/4。
    • 淋巴管中有瓣膜能防止淋巴液倒流，故淋巴循环一个重要的特点是单向流动性。
  • 药物从血液向淋巴液的转移。
    • 从毛细血管向毛细淋巴管转移的速度依次为肝脏＞肠＞颈部＞皮肤＞肌肉。
    • 非大分子药物几乎全部由血管转移。
  • 药物从组织液向淋巴液的转运。
    • 分子量大于5000da的物质，经淋巴管转运的选择性倾向较强。
    • 提高药物淋巴靶向性的方法1将药物修饰成高分子前体药物，或仍具有原来生物活性的高分子化合物如氢氧化铁右旋糖酐形成右旋糖酐铁等。2将药物包载于能，扩散通过毛细淋巴管的微粒，打药系统中如脂质体微粒，纳米粒，微乳等。
  • 药物从消化管向淋巴液的转运。
    • 经跨细胞膜途径吸收的药物一般为亲脂性药物，若药物的IgP(ph7.4）＞5，且在甘油三酯中的溶解度50mg/mL时，则药物将主要随乳糜微粒吸收进入淋巴液，
    • lgP＜5药物一般以独立形式扩散进入固有层。
    • M细胞主要存在于小肠下段，经M细胞吸收是口服给药所独有的一条吸收途径。因M细胞下面为淋巴滤泡结构，故经这条途径吸收的药物将直接进入淋巴循环系统。
• 药物脑内分布
  • 血脑屏障
    • 血脑屏障是血液-组织屏障之一，按中枢神经系统的构造，包括以下三种屏障：1从血液中直接转运至脑组织时的血液-脑组织屏障；2从血液中转运至脑脊液时的血液-脑脊液屏障；3通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑组织屏障。对药物转运起屏障作用的主要是前两种。（血液和脑实质限制内源性，外源性物质的交换）。
    • 血脑屏障的三种屏障中以血液-脑组织屏障的表面积最大，约为20㎡，由脑毛细血管内皮细胞、基膜、周细胞、星形胶质细胞脚板和神经元构成。脑的毛细血管属连续型，毛细血管内皮细胞无膜孔或膜孔少而小，内皮细胞之间以紧密连接封闭，细胞间隙极小，内皮外有基膜、周细胞及星形胶质细胞突起的脚板围绕。脑的毛细血管内皮细胞膜动转运能力很弱，在血液一侧的细胞膜上还存在外泌泵系统，这些都进一步增强了脑毛细血管的屏障功能。血管内注射辣根过氧化酶或金属斓、铁蛋白等示踪物质，均被内皮细胞阻挡，不能进入脑组织。故认为内皮细胞是构成血液-脑组织屏障的主要结构。
    • 成年男性约有100ml脑脊液，其保护缓冲和维持颅内压的作用。
  • 药物从血液向中枢神经系统的转运
    • 目前已经确定的载体系统有葡萄糖载体。中性氨基酸载体……
    • 脑毛细血管壁上还存在许多肽受体系统。如胰岛素受体。
    • 提高药效
      • 将药物直接注射入脑脊液。
      • 脑内埋植灌注泵或储库型植入制剂。
      • 采取可逆的增加血脑屏障通透性。
        • 1因血脑屏障通透性增加往往是非选择性的，故血中有害成分也可进入脑，造成神经元的不可逆损害。
        • 2可能造成脑微环境的紊乱。
        • 3用于脑肿瘤时，肿瘤细胞可能通过血扩散，因此此方法仅适用于危及生命的脑部疾病。
  • 药物从中枢神经系统向血液转运
    • 主要以滤过（蛛网膜）和主动运输（脉络丝）
• 药物的胎儿内分布
  • 胎盘的形态构造与血液循环。
    • 由脐静脉带入胎儿体内，胎儿体内的代谢产物和二氧化碳由脐动脉，经绒毛内毛细血管也排入绒毛间隙，在经子宫静脉开口回流入母体。
  • 胎盘的药物转运
    • 药物通过胎盘的影响因素，主要有药物的理化性质(如脂溶性、解离度、分子量等)、药物的蛋白结合率、胎盘的功能状况(如胎盘血流量、生长状态等)以及药物在孕妇体内的分布特征等。在妊娠后期，绝大多数药物可通过胎盘到达胎儿体内。
    • 脸盘屏障是生物膜屏障之一，与血脑屏障类似，转运机制主要包括被动转运和载体中介转运。糖类一般通过促进扩散透入胎盘内，K+、Na+、氨基酸和嘧啶等化合物一般通过主动转运机制进入胎儿体内，而药物一般以被动转运方式通过胎盘。故非解离型药物脂溶性越大，越易透过