药理学第5章 胆碱能系统激动药和阻断药

药理学第5章 胆碱能系统激动药和阻断药 ，内容有M胆碱受体、N胆碱受体、抗胆碱酯酶药、胆减酯酶复活药、虹膜、习青光眼，学习学习，今天不学习明天变垃圾咯

胆碱能系统

• M胆碱受体
  • 激动药
    • 胆碱酯类
      • 特点
        • 亲水性强、脂溶性相对较差，不易口服吸收困难（结构上均有一个带正电荷的季铵基团）
        • 对M、N胆碱受体均有兴奋作用（主要激动M受体）
      • 药物
        • 醋甲胆碱
        • 卡巴胆碱
          • 主要用于局部滴眼治疗青光眼；非眼用制剂可用于手术后腹部胀气、尿储留及其他原因所致的胃肠或膀胱功能异常；缓解口干
          • 阿托品对其解毒效果差
          • 仅用于皮下注射，不能静注给药
        • 贝胆碱
          • 用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留
          • 口服、注射均有效
          • 化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解
        • 不易被胆碱酯酶水解
    • 拟胆碱生物碱类
      • 特点
        • 激动M胆碱受体
      • 药物
        • 毛果芸香碱 （匹鲁卡品）
          • 对眼睛
            • 瞳孔括约肌收缩—缩瞳—虹膜向中心拉动，前房角间隙扩大，房水回流巩膜静脉窦—降低眼压
            • 睫状肌收缩—悬韧带放松—晶状体变厚，屈光度增加—调节痉挛（近视物清楚）
            • 治疗青光眼、虹膜炎
              • 青光眼（以进行性视神经乳头凹陷及视力减退为特征；眼压增高 滴眼时应压迫内眦避免药液吸收后产生副作用）
              • 治疗虹膜炎需与扩瞳药交替使用（防止虹膜与晶状体粘连）
          • 对腺体
            • 腺体分泌增加
              • 治疗口腔干燥（导致大汗）
          • 其他
            • 兴奋胃肠道平滑肌促进消化、兴奋支气管平滑肌诱发哮喘
            • 抑制心血管作用致心率血压下降
            • 兴奋中枢神经使皮层觉醒和激活
            • 解救阿托品中毒
              • 不良反应（毒蕈碱样中毒，副交感神经过度兴奋）
        • 毒蕈碱
          • 由捕蝇蕈分离提取，不作为治疗性药物
        • 氯贝胆碱（乌拉胆碱）
          • 对胃肠道及膀胱平滑肌的选择性作用明显，对心血管几乎无作用
            • 治疗术后腹胀、尿储留
  • 阻断药
    • 阻断M受体，不阻断N受体，对骨骼肌神经肌肉接头或自主神经节作用很小
    • 药物
      • 阿托品类
        • 阿托品
          • 小剂量
            • 对眼睛
              • 虹膜括约肌舒张—扩瞳—虹膜向四周扩散，前房角间隙缩小，房水回流至巩膜静脉窦受阻—眼压升高
              • 睫状肌松弛—悬韧带拉紧—晶状体变薄，屈光度减小—调节麻痹（远视物清楚）
              • 治疗虹膜睫状体炎、 眼底检查、 儿童验光配镜
                • 不良反应（视力模糊、禁用于青光眼）
                • 与缩瞳药交替使用可预防虹膜与晶状体的黏连和发生瞳孔闭锁
            • 对腺体
              • 腺体分泌减少（对唾液腺和汗腺作用最敏感）；但胃酸分泌影响不明显
                • 用于麻醉前给药、 严重盗汗、流涎症
                  • 不良反应（口干、乏汗、皮肤干燥）
            • 对心脏
              • 心率短暂轻度减慢（阻断迷走神经节后纤维的M1受体，促进神经末梢乙酰胆碱的释放）
            • 对平滑肌
              • 各种平滑肌舒张
                • 用于各种解痉止痛、 胃肠绞痛、膀胱刺激、儿童遗尿症
                  • 不良反应（导致便秘、肠胀气、尿滁留， 禁用于前列腺肥大、幽门梗阻）
          • 大剂量
            • 对血管
              • 血管平滑肌扩张
              • 汗腺抑制—皮肤散热减少—体温升高—反射性引起皮肤血管扩张
              • 改善微循环（治疗感染性休克）
                • 不良反应（皮肤潮红）
            • 对心脏
              • 解除迷走神经对心脏的抑制作用（阻断心脏窦房结的M2受体）
              • 缓慢型心律失常 （治疗窦性心动过缓、 房室传导阻滞等）
                • 不良反应（心悸：心脏异常地快速地搏动）
            • 对中枢
              • 兴奋
                • 不良反应（多言、谵妄、幻觉、惊厥、呼吸抑制）
                  • 有机磷酸酯类中毒解救
              • 由兴奋转入抑制（严重中毒时）
                • 昏迷、延髓麻痹，最后死于循环和呼吸衰竭
            • 对神经节的N受体也有阻断作用
          • 成人最小致死量80～130mg，儿童为10mg
          • 阿托品化
            • 瞳孔较前散大不再缩小，颜面潮红，皮肤干燥，肺部湿性罗音显著减少或消失，意识障碍减轻或昏迷，患者开始苏醒等
          • 中毒解救
            • 阿托品引起的一般不良反应与停药后均可逐渐消失，故无需特殊处理
            • 中毒不久，可通过洗胃导泄以排出消化道内残存药物，同时注意维持呼吸循环功能，还可用毒扁豆碱缓慢静脉注射，可迅速对抗阿托品的中毒症状
            • 可用镇静催眠药或抗惊厥药对抗其明显的中枢兴奋症状，但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同效应
            • 呼吸抑制可用人工呼吸或吸氧，可用物理疗法如冰袋以及乙醇擦浴，以降低患者体温（此对儿童的阿托品中毒很重要）
          • 可透过血脑、胎盘屏障 （中毒后用毒扁豆碱、地西泮解救）
        • 东莨菪碱
          • 易透过血脑屏障——中枢作用（较阿托品强）
          • 中枢抗胆碱作用
          • 中枢镇静作用
          • 抑制前庭神经
          • 腺体分泌减少（较阿托品强）
          • 对心血管、眼的作用弱
          • 治疗帕金森、晕动症、麻醉前给药
            • 不良反应（谵妄、幻觉、欣快、易滥用）
            • 用于麻醉前给药优于阿托品的原因：具有抑制腺体分泌和中枢抑制作用
        • 山莨菪碱
          • 解痉作用强（血管平滑肌、内脏平滑肌）
            • 治疗感染性休克、 内脏平滑肌绞痛、眩晕症、血管神经性头疼
              • 不良反应（面部干燥而潮红、便秘、肠胀气、尿储留）
              • 禁用于青光眼
          • 对眼睛、腺体、中枢作用弱（较阿托品弱）
      • 合成阿托品
        • 合成扩瞳药（扩瞳、调节麻痹作用短暂）
          • 后马托品（代替阿托品用于眼底检查）
          • 除硫酸阿托品外，表格中其他药品都可用于一般眼科检查
        • 适用于一般眼底检查的药物
          • 氢溴酸后马托品、环喷脱脂、尤卡托品、托吡卡胺
        • 合成解痉药
          • 季胺类
            • 溴丙胺太林（普鲁本辛）：治疗溃疡病、胃肠痉挛、和泌尿道痉挛
            • 异丙托溴铵：治疗慢阻肺、支气管哮喘
            • 奥芬溴铵、格隆溴铵（对胃肠道平滑肌的解痉作用较强）
          • 叔胺类
            • 贝那替秦（胃复康）：适用于兼有焦虑症的溃疡患者，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症患者
            • 羟苄利明
            • 黄酮哌酯
            • 奥昔布宁
            • 有非特异性内脏平滑肌解痉作用
          • 选择性M1受体阻断剂
            • 哌仑西平
              • 不易进入中枢，无阿托品样中枢兴奋作用
              • 治疗消化性溃疡
• N胆碱受体
  • 激动药
    • Nn受体（神经节兴奋）
    • Mm受体（骨骼肌收缩）
    • 山梗菜碱（兴奋呼吸中枢）、烟碱
    • N样作用
      • 胃肠道、泌尿道和支气管平滑肌收缩；腺体分泌增加
      • 心肌收缩力增强，小血管收缩，血压上升（肾上腺髓质释放儿茶酚胺增多）
      • 大剂量可使神经节由兴奋转向抑制
      • 骨骼肌弥漫性收缩或痉挛
  • 阻断药
    • Nn胆碱受体阻断药 （神经节阻断药）
      • 美加明
        • 交感神经抑制
          • 心脏抑制
            • 用于麻醉时控制血压
        • 副交感神经抑制
          • M样作用减弱
            • 不良反应（口干、视力减退、肠胀气、尿储留）
    • Nm胆碱受体阻断药 （神经肌肉阻断药）
      • 去极化型肌松药（琥珀胆碱（司可林）
        • 激动N2受体—持久去极化、使骨骼肌长期处于不应期状态
          • 静注：用于短时操作（插气管、消化道镜检） 静滴：用于较长手术
          • 四肢肌、颈部肌受琥珀胆碱的肌松作用影响最大
          • 不良反应
            • 短暂肌束颤动后起效 时间短暂，易于控制 易出现快速耐受 去极化—血钾增高 发热（特异质反应） 窒息（易致呼吸抑麻痹）：可先用硫喷妥钠麻醉后再给药 腺体分泌增加 眼内压升高 心血管反应 促进组胺释放
            • 与氨基糖苷类抗生素或多粘菌素B合用，易导致呼吸麻痹
          • 禁忌症：禁用于青光眼、烧伤患者、 脑血管意外患者、恶性高热、肾功能损害者
        • 不能用新斯的明解救 （①新斯的明抑制血浆胆碱酯酶，琥珀酰胆碱灭活减慢，导致肌松作用增强 ②新斯的明能通过多种途径兴奋神经肌肉接头的N胆碱受体，与琥珀胆碱产生协同作用）
      • 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）
        • 维库溴铵、阿曲库铵
        • 阻断N2受体—竞争性阻断受体，使骨骼肌不能收缩
          • 用于大手术的辅助麻醉
            • 不良反应（易至呼吸麻痹）
          • 肌松作用慢而持久 肌松顺序：眼部和头部、颈部、四肢、躯干、肋间肌、膈肌
          • 促进组胺释放 神经节阻滞作用
            • 不良反应（导致皮疹、支气管痉挛、血压下降）
        • 能用新斯的明解救 （新斯的明抑制胆碱脂酶导致乙酰胆碱增多，激动N2受体导致肌松作用减弱）
• 抗胆碱酯酶药
  • 抑制乙酰胆碱脂酶的活性，致使乙酰胆碱不能被水解而大量堆积，从而激动M和N受体产生M样N样作用
  • 分类
    • 易逆性
      • 新斯的明
        • 乙酰胆碱酯酶减少，乙酰胆碱增多激动M、N受体
        • 激动M受体
          • 对眼睛
            • 虹膜括约肌舒张—扩瞳—虹膜向四周扩散，前房角间隙缩小，房水回流受阻—眼压升高
            • 睫状肌松弛—悬韧带拉紧—晶状体变薄，屈光度减小—调节麻痹（远视物清楚）
            • 治疗青光眼
          • 对心脏
            • 心率降低、血管扩张
              • 治疗阵发性室上性心动过速
                • 不良反应（过量导致低血压）
          • 对腺体
            • 腺体分泌增加
              • 不良反应（流涎、大汗）
          • 对平滑肌（间接作用）
            • 胃肠道平滑肌收缩，排空加快 泌尿道收缩，排尿加快
              • 治疗术后肠胀气、尿储留 肠麻痹、膀胱麻痹
                • 不良反应（导致呕吐、腹痛、腹泻 禁用于机械性肠梗阻和尿路梗阻、禁用于支气管哮喘）
        • 激动N2受体
          • 骨骼肌收缩作用强（直接作用）
            • 治疗重症肌无力、解救非去极化肌松药中毒
              • 不良反应（过量导致激素震颤、肌麻痹（胆碱能危象））
        • 对N1和中枢胆碱受体影响小
        • 不易透过血脑屏障
      • 吡斯的明
        • 主要激动N胆碱受体
        • 如有必要可肌内注射，严重患者也可用本品缓慢静脉注射
        • 治疗重症肌无力、麻痹性肠梗阻、术后尿储留
      • 加兰他敏
        • 从石蒜科植物提取
        • 治疗重症肌无力脊髓灰质炎后遗症等、用于治疗竞争性（非去极化）神经肌肉阻滞药过量中毒、也可用于阿尔兹海默症病的治疗
      • 毒扁豆碱
        • 治疗青光眼（ 先用本药滴眼数次后，再改用毛果芸香碱维持疗效）
        • 对中枢：小剂量兴奋，大剂量抑制
        • 易透过血脑屏障、 比毛果芸香碱起效快、作用强 长期用药不易耐受
      • 多奈哌齐
        • 治疗阿尔兹海默症（AD）的第二代中枢抗胆碱酯酶药
    • 难逆性
      • 有机磷酸脂类
        • 乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷等
        • 机理：有机磷酸酯类与乙酰胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸羟基上具有亲和性的氧原子形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱脂酶复合物，使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力
        • 急性中毒导致
          • M样症状
            • 对眼睛
              • 瞳孔括约肌收缩—缩瞳，针尖样瞳孔
              • 睫状肌痉挛—视力模糊
            • 对腺体
              • 腺体分泌增多：流涎、流汗
            • 对心脏
              • 抑制作用，有时出现心率加速血压升高
            • 对平滑肌
              • 胃肠道（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）
              • 支气管收缩—呼吸困难
              • 膀胱逼尿肌收缩—小便失禁
            • 用阿托品对抗
          • N样症状
            • 激动N1
              • 交感优势（心血管兴奋后抑制）
              • 副交感优势（M样作用）
            • 激动N2
              • 肌束震颤（脸至全身）——肌无力、麻痹
          • 中枢症状
            • 早期兴奋
              • 躁动不安、幻觉、谵妄、惊厥
            • 后期抑制
              • 头晕、乏力、嗜睡、昏迷
            • 晚期衰竭
              • 呼吸中枢和心血管中枢抑制—呼吸循环衰竭
          • 用解磷定对抗
        • 慢性中毒导致
          • 神经衰弱症候群（乙酰胆碱堆积过多）：头痛、头晕、失眠、腹胀、多汗
        • 中毒解救
          • 清除药物
            • 皮肤吸收中毒者，用大量肥皂水清洗皮肤，必要时洗头
            • 生理盐水或碳酸氢钠洗胃（敌百虫不可用），然后用硫酸镁导泄（洗胃必须彻底，直到洗出物中无农药味或测不出有机磷化合物为止）
            • 对硫磷不可用高锰酸钾洗胃（可氧化成对氧磷而毒性增强）； 对美曲膦酯、敌百虫口服中毒，不能用碱性溶液洗胃（美曲膦酯在碱性溶液中转化为毒性更强的DDPV）
            • 眼部染毒可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗
          • 解毒药物
            • 联用
              • 阿托品：对M症状快速有效；对N样症状无效；对中枢作用差（使用阿托品需到阿托品化后才能逐渐减量至停药）
              • AChE复活药（解磷定）：对M症状起效缓慢；对N样症状快速有效；对中枢作用好（早期必须使用）
            • 原则（联合、尽早、足量、反复）
          • 其他
            • 维持气道通畅、人工呼吸、给氧、抗休克
• 胆碱酯酶复活药
  • 机理
    • 复活胆碱酯酶（肟基与磷酰基结合，使AChE游离而复活）——碘解磷定
    • 与体内游离的有机磷酸酯直接结合（阻止其与AChE结合）——氯解磷定、碘解磷定
    • 对神经肌肉接头处的N2受体有明显作用（迅速制止肌束震颤）
    • 可改善中枢中毒症状，对M样作用弱
    • 对体内堆积的乙酰胆碱无作用（故应与阿托品合用） 对内吸磷、硫磷、马拉硫磷效果好 对敌百虫、敌敌畏效果差 对乐果中毒无效 半衰期短，需重复用药 对老化的磷酰化胆碱酯酶无效
  • 注意事项
    • 复活剂用量过大、注射过快或未经稀释，直接注射均可引起中毒
    • 复活剂在碱性溶液可以水解生成剧毒的氰化物，故不能与碱性药物并用
    • 中毒已超过三天或慢性中毒的患者体内的乙酰胆碱脂酶已经老化，复活剂无效
  • 药物
    • 碘解磷定（派姆PAM）
    • 氯解磷定（PAM-CL）
      • 可作肌内或静脉给药
      • 不良反应较碘解磷定少
• 虹膜
  • 有M3受体（副交感神经支配括约肌致缩瞳、降眼压）
  • 有α1受体（交感神经支配开大肌致扩瞳）
• 青光眼
  • 开角型青光眼（静脉窦回流受阻导致眼压升高）
  • 闭角型青光眼（前房角狭窄，房水回流受阻导致眼压升高） 用2%的低浓度毛果芸香碱治疗