人卫第8版《流行病学》——第四章《队列研究》

本章介绍流行病学中检验因果关系能力比较强的队列研究，其原理和资料分析的部分尤其重要，学会辨析不同类型的队列研究，以及如何计算相应的指标和解释其流行性学的意义非常重要哦！

第四章 队列研究

• 队列研究的概念、原理、目的、类型
  • 概念
    • 队列研究：是将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同组，追踪其各组的结果，比较不同组之间结局频率的差异，从而判定暴露因素与结局之间有无因果关系联及关联大小的一种观察性研究方法
    • 暴露：研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）或具有某种待研究的特征）如年龄，性别及遗传性状等）或行为（如吸烟）
    • 队列分类
      • 出生队列：某特定时期内出生的一组人群
      • 暴露队列：具有某种共同暴露或特征的一组人群
      • 固定队列：人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，不再加入新的成员
      • 动态队列：在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入
    • 危险因素、危险因子：泛指能引起某特定不良结局（如疾病）发生，或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等方面的因素。
  • 基本原理
    • 在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究因素，或其不同的暴露水平，而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并记录各组人群待研究的预期结果的发生情况，比较各组结局的发生率，从而评价和检验研究因素与结局的关系。
      • 选择→分组→随访→检查并登记→比较结局的发生率→评价和检验因果
  • 基本特点
    • 属于观察法
      • 队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配的，而是在研究之前以客观存在的不受研究者意志决定。
    • 设立对照组
      • 通常在研究设计阶段就设立对照组。当然也可以在资料分析阶段根据需要设置对照组，对照组与暴露组来自同一人群，也可以来自不同人群。
    • 由“因”及“果”
      • 符合时间顺序
    • 检验暴露与结局的因果联系能力较强
  • 研究目的
    • 检验病因假设
      • 一次队列研究可以只检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联
      • 或同时检验一种暴露与多种结局之间的关联
    • 评价预防措施效果
      • 当某些可能的预防措施不是人为给予的，而是研究对象的自发行为时，对这种预防措施的效果评价即可采用队列研究
      • 比如大量的蔬菜摄入可预防肠癌的发生，戒烟可减少吸烟者发生肺癌的危险等。对蔬菜摄入多者和少者，戒烟者和未戒烟者进行随访研究，可评价这些暴露的预防效果，这种现象也被称为“人群自然实验”。
    • 研究疾病的自然史
      • 队列研究可以观察人群从暴露于某因素后，疾病逐渐发生、发展直至结局的全过程，包括亚临床阶段的变化与表现，从人群的角度研究疾病发生和发展的自然规律。
    • 新药的上市后检测
      • 在这列研究中，暴露是某新药的应用，研究结局多为各种不良反应。注意，这里的新药应用不是研究者选择性给予的，是暴露者自己选择的，用与不用是非随机的。
  • 研究类型
    • 前瞻性（即时性）队列研究
      • 定义：研究对象的分组是根据研究对象现实的暴露状况而定的，此时研究的结局还没有出现，需要前瞻观察一段时间才能得到。
      • 是队列研究的基本形式
      • 优点：资料的偏倚较小，结果可信。
      • 缺点：所需观察的人群样本很大，观察时间长，花费大
    • 历史性队列研究
      • 设计模式：研究对象的分组是根据研究开始时，研究者已掌握的有关研究对象在过去某个时点的暴露状况的历史材料作出的。研究开始时研究的结果已经出现，不需要前瞻性观察
      • 历史性队列研究中，虽然研究是现在开始的，但研究对象是在过去某个时点进入队列的。暴露与结局的资料是过去积累的。暴露与结局虽然跨时较长，但资料收集及分析却可以在较短的时间内完成。
      • 尽管搜集资料暴露与结局资料的方法是回顾性的。但究其性质而言，仍是从因到果的。
      • 优点：省时，省力，出结果快
      • 缺点：资料积累时未受到研究者的控制，所以内容上未必符合要求
    • 双向性队列研究
      • 设计模式：也称混合型队列研究，即在历史性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，兼具两者的优点。
  • 不同研究类型的选取原则
    • 前瞻性队列研究
      • 1、有明确的检验假设，检验的暴露因素必须找准。
      • 2、所研究疾病的发病率或死亡率应较高，不应低于5‰。
      • 3、应明确规定暴露因素的测量，并且应有把握获得观察人群的暴露资料
      • 4、应明确规定结局变量，如发病或死亡，并且要有确定结局的简便而可靠的手段
      • 5、应有把握获得足够的观察人群，并将其清楚的分成暴露组与非暴露组。
      • 6、大部分观察人群应能被随访到研究结束，并取得完整可靠的资料。
      • 7、应有足够的人力，财力，物力支持该项工作
    • 历史性队列研究
      • 上述的1~5项
      • 考虑在过去某段时间内是否有足够数量的、完整可靠的、有关研究对象的暴露结局的历史记录或档案材料
    • 双向性队列研究
      • 当具备进行历史性队列研究的条件下，如果从暴露到现在的观察时间，还不能满足研究的要求，如结局事件还没有发生或没有完全发生，还需继续前瞻性观察一段时间时，选用双向性队列研究
• 研究设计与实施
  • 确定研究因素
    • 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定
      • 在研究中要考虑如何选择、定义和测量暴露因素
    • 暴露因素需要考虑暴露水平、时间、方式
      • 一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以外，还应考虑暴露的时间，以估计累积暴露剂量
      • 同时还要考虑暴露的方式，如间歇暴露或连续暴露、直接暴露或间接暴露、一次暴露或长期暴露等
      • 暴露的量的应采用敏感，精确，简单和可靠的方法
    • 要考虑主要暴露因素与可能影响结局的因素（混杂、人口学因素）
  • 确定研究结局
    • 结局变量（结果变量）：是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。
    • 研究结局的确定应全面，具体，客观
    • 结局变量的测定应给出明确、统一的标准，并在研究的全过程中严格遵守
    • 考虑疾病的断标准时要注意一种疾病往往有多种表现，因此，妥善的解决方法是即按国际或国内统一的标准判断结局，又按自定标准判断，准确记录下其他可疑症状或现象供以后分析时参考。
    • 队列研究的优点之一是一次可以同时收集到多种结局资料，以研究一因多果的关系，故在队列研究中，除确定主要研究结果外，还可考虑同时收集多种可能与暴露有关的结局，提高一次研究的效率。
  • 确定研究现场与研究人群
    • 研究现场
      • 要求有足够数量的符合条件的研究对象
      • 当地领导重视、群众理解和支持
      • 当地的文化教育水平较高
      • 医疗卫生条件较好，交通较便利
      • 现场的代表性
    • 研究人群
      • 总体要求
        • 从目标人群中抽出具有代表性的人
        • 未患所研究疾病
        • 分为非暴露人群和暴露人群
      • 暴露人群的选择
        • 职业人群
          • 研究某种可疑的职业暴露因素与疾病或健康的关系时
          • 由于职业人群有关暴露与疾病的历史记录往往较为全面，真实和可靠，故在历史性对列研究中，所选择的暴露人群常为职业人群。
        • 特殊暴露人群
          • 研究某些罕见的特殊暴露的唯一选择
          • 比如选择原子弹爆炸的受害者，接受过放射线治疗的人，以研究射线与白血病的关系
        • 由于对某些职业暴露和某些特殊暴露的危险多半不是一开始就认识到的，一旦认识到了，大多都采取了防护措施以减少暴露。所以一般不易或不允许进行前瞻性队列研究，而常使用历史性队列研究。
        • 一般人群
          • 某一区域范围内的全体人群，选择其中暴露于欲研究因素的人做暴露组
          • 考虑两点
            • 不打算观察特殊人群发病的情况，而着眼于一般人群及今后在一般人群中的防治，使研究结果具有普遍意义
            • 所研究的因素和疾病都是一般人群中常见的，不必要选取特殊人群或没有特殊人群可寻，特别是在研究一般人群的生活习惯或环境因素时
        • 有组织的人群团体
          • 该类人群可看作一般人群的特殊形式，比如医学会会员、工会会员、机关、社会团体、学校或部队成员等
          • 选择这样的人群的主要目的是利用他们的组织系统，便于有效的收集随访资料。
          • 他们的职业和经历往往是相同的，可增加其可比性
      • 对照人群的选择
        • 基本要求：尽可能保证其与暴露组的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其他各种影响因素或人群特征，都应尽可能的与暴露组相同或相近。
        • 常用形式
          • 内对照
            • 定义：先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为对照组。
            • 选定的一群研究对象内既包含了暴露组，又包含了对照组。
            • 当研究的暴露变量不是定性变量而是定量变量时，可按暴露剂量分成若干等级。如高剂量暴露可增加疾病危险性，则以最低暴露水平的人群为对照组。
            • 优点：选取对照比较省事，并可以无误的从总体上了解。研究对象的发病率情况，并且可比性较好
          • 外对照
            • 定义：当选择职业人群或特殊暴露人群作为暴露人群时，往往不能从这些人群中选出对照，而常须在该人群之外去寻找对照组
            • 比如以放射科医生为研究射线致病作用的暴露对象时，可以不接触射线或接触射线极少的五官科医生为外对照。
            • 优点：随访观察时可免受暴露组的影响，即暴露组的“污染”
            • 缺点：需要费力去另外组织一项人群工作
          • 总人口对照
            • 定义：这种对照可认为是外对照的一种，是利用整个地区的现成的发病或死亡统计资料，即以全人群为对照，而不是与暴露组平行地设立一个对照组进行调查
            • 优点：对比资料容易得到
            • 缺点
              • 资料比较粗糙，往往不十分精确或缺乏欲比较的详细资料，可比性差。
              • 对照中可能包含有暴露人群
            • 适用·
              • 总人群中暴露者的比例很小的情形
              • 在用特殊暴露人群或职业人群做暴露组时，常采用总人口做对照
            • 注意
              • 当采用总人口做对照时，并不以暴露组和总人口的发病率直接做比较，而是采用标化比，即用暴露组的发病或死亡人数与总人口率算出的期望发病或死亡数字求标化比
                • 详见第三章
              • 在利用总人口做对照时，尽量应用与暴露人群在时间，地区及人群构成上相近的总人群为对照，以减少偏移
          • 多重对照
            • =多种对照：同时用上述两种或两种以上的形式选择多组人群做对照，以减少只用一组一种对照所带来的偏倚，增强结果的可靠性
  • 确定样本量
    • 计算样本量时需要考虑的问题
      • 暴露组与对照组的比例
        • 对照≥暴露
        • 一般来说，对照组的样本量不宜少于暴露组的样本量，通常是等量的
        • 只有当暴露组样本不够时，为了达到统计学要求，可考虑增加对照组样本
      • 失访率
        • 适当扩大样本量
        • 在计算样本量时，需要预先估计一下是否适当扩大样本量，防止在研究的最后阶段因失访导致样本量不足而影响结果的分析
        • 假设失访率为10%，则可按计算出来的样本量再加10%作为实际样本量
    • 影响样本量的因素
      • 一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率（p0）
      • 暴露组与对照组人群发病率之差（d）
        • d值越大，所需样本量越小。如果暴露组人群发病率p1不能获得，可设法取得其相对危险度（RR）的估计值，由p1=RR×p0求得
      • 要求的显著性水平（α）
        • α越小，所需样本量越大
      • 效力（1-β）
        • 效力越大，样本量越大
    • 样本量的计算
      • 在暴露组与对照组样本量相等的情况下，可用下式计算出各组所需的样本量。
      • 一般只要已知α、β、p0和RR四个基本数据即可算出
  • 资料的收集与随访
    • 基线资料的收集
      • 内容：待研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄，性别，职业，文化，婚姻等个人状况，家庭环境个人生活习惯及家族疾病史等
        • 暴露的资料+个体的其他信息
      • 方法
        • 查阅医院，工厂，单位及个人健康保险的记录或档案
        • 访问研究对象或其他能够提供信息的人
        • 对研究对象进行体格检查或实验室检查
        • 环境调查与检测
    • 随访
      • 随访的对象与方法
        • 所有被选定的研究对象，不论是暴露组或对照组，都应采用相同的方法，同等的进行随访，并坚持追踪到观察终止期。
          • 随访观察的期限必须也一致
        • 对失访者需要进行补访，未能追访到的，应尽量了解其原因，以便进行失访原因分析。
        • 同时可比较失访者与继续观察者的基线资料，以估计可能导致的偏差
        • 随访方法：对研究对象的直接面对面访问、电话访问，自填问卷，定期体检，环境与疾病的监测、医院医疗与工作单位的出勤记录的收集等。
      • 随访内容
        • 一般与基线资料内容一致，但随访收集的重点是结局变量，其具体项目视研究目的与研究设计而不同
        • 有关暴露状况的资料也要不断收集，以便及时了解其变化
          • 随访期间关于暴露和疾病结局有关的全部资料都需要收集
      • 观察终点
        • 定义：是指研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。
        • 对观察终点的判断，应在设计中定出明确的标准规定，明确的判断方法，这种规定自始至终不能改变，即使是实际医疗工作中已有改变
        • 发现终点的方法要敏感，可靠，简单，易被接受
      • 观察终止时间
        • 定义：是指整个研究工作截止的时间，也即预期可以得到结果的时间。
        • 终止时间直接决定了观察期的长短，而观察期长短是以暴露因素作用于人体至产生疾病结局的时间，即潜伏期（或潜隐期）为依据的。
        • 还应考虑所需观察的人年数。
      • 随访间隔
        • 观察时间较短，在观察终止时一次收集资料即可
        • 观察时间较长，需多次随访，其间隔与次数将是研究结果的变化速度、研究的人力、物力等条件而定。
      • 随访者
        • 根据随访内容的不同，可以是普通的询问调查者，也可以是实验室的技术人员、临床医生等
        • 随访调查员必须认真进行培训
        • 研究者可以参加随访，但最好不是亲自参与，因为研究者随访易于带来主观的偏移
  • 质量控制
    • 调查员的选择
      • 严谨的工作作风和科学态度，诚实可靠（基本品质）
      • 一般应具有高中或大学毕业文化程度，并具有调查所需的专业知识
      • 调查员的年龄，性别，种族，语言，社会经济地位等最好与研究对象相匹配，这样更具有亲和力。
    • 调查员培训
      • 将直接影响调查结果的真实性和可靠性
      • 在资料收集前应对所有参加调查者进行严格的培训，掌握统一的方法和技巧，并要进行考核。
    • 制定调查员手册
      • 全部操作程序
      • 注意事项
      • 调查问卷的完整说明
    • 监督
      • 由另一名调查员做抽样重复调查
      • 人工或用计算机及时进行数据检查或逻辑检错
      • 定期观察每个调查员的工作
      • 对不同调查员所收集的变量分布进行比较
      • 对变量的时间趋势进行比较
      • 在访谈时使用录音，或使用其他多媒体技术
      • 注意将监督结果及时反馈给调查员
• 资料的整理与分析
  • 分析前应的步骤
    • 1、对资料进行审查，了解资料的正确性与完整性
    • 2、对资料做描述性统计，描述研究对象的组成、人口学特征、随访时间及失访情况等，分析两组的可比性及资料的可靠性
    • 3、如果为了质量控制做了抽样重复调查，则还需要比较重复调查的符合率
  • 资料分析
    • 资料整理模式
      • 固定队列
      • 动态队列
    • 人时的计算
      • 人时的概念：队列研究由于时间跨度较长，观察对象经常处于动态之中，队列内对象被观察的时间可能不一致，此时以人为单位计算率就不合理。到合理的方法是加入时间因素，引入人时的概念来描述观察对象的暴露经历，人时是观察人数与观察时间的乘积。
      • 计算方法
        • 1、以个人为单位计算人年（精确法）
          • 即将每个人的精确的观察时间（精确到天）相加，最后折算成年
          • 结果精确，但计算时资料处理麻烦
        • 2、用近似法计算人年
          • 适用
            • 不知道每个队列成员进入与退出队列的具体时间（精确到天）
            • 样本量很大，对人年计算的精确性要求不高时
          • 近似法：用每年观察的平均人数（一般取相邻两年的年初人口的平均数或年中人口数）作为该年的观察人年数，然后将各年的观察人年数相加，即得到观察的总人年数
          • 计算简单，但精确性较差
          • 举例
            • 在一项队列研究中，35~44岁这一年龄组的观察人数如下，计算其暴露人年数
            • 暴露人年数=【（3000+3020）/2×1年】+【（3020+2980）/2×1年】=4010 人年
        • 3、用寿命表法计算人年
          • 利用简易寿命表方法计算人年
          • 计算：这规定观察当年内进入队列的个人均作1/2人年计算，失访或出现终点结局的个人也做1/2人年计算。
          • 该法计算简单，并有一定的精确度
    • 率的计算
      • 常用指标
        • 累积发病率（CI）
          • 适用条件：研究人群的数量较大且比较稳定
          • 累积发病率反映的是特定时间内的发病风险
          • 报告累计发病率时必须说明累计时间的长短，否则流行病学意义不明
        • 发病密度（ID）
          • 适用条件
            • 观察的时间比较长，研究人口不稳定
            • 研究对象进入队列的时间可能先后不一
            • 在观察截止前，可能由于迁移、竞争性死亡或其他原因退出，造成各种失访
            • 研究对象出现终点结局的时间不同等原因，可造成每个对象被观察的时间不一样
            • 此时以总人数为单位计算发病率是不合理的，因为提前退出研究者若能坚持到随访期结束，仍有发病可能
          • • 带有瞬时频率性质
          • 发病密度反映的是速率
        • 标化比
          • 适用条件：当研究对象数目较少，结局事件的发生率比较低时
          • 标化比虽然是在特殊情况下用来代替率的指标，但实际上不是率，而是以全人口的发病（死亡）率作为对照组计算出来的比，流行病学意义与效应指标（RR）类似。
          • 标化死亡比（SMR）
            • 标化死亡比适用条件是结局事件的发生率低，样本量小，不宜直接计算率时，其意义是被研究人群死于某病的危险是标准人群的多少倍
            • 最常用的指标为标化死亡比（SMR），这一指标在职业流行病学研究中常用
            • 注意
              • 不同标准率算得的SMR不可以相互比较
              • 即使是根据统一标准人群死亡率计算的SMR，也只有在各队列的年龄构成相似时才可比
          • 标化比例死亡比（SPMR）
            • 适用：某单位的一年人口资料不能得到，而仅有死亡人数、原因、日期和年龄。
            • • 预期死亡数：全人口中某病因死亡占全部死亡的比例乘以某单位实际全部死亡数
          • 两者的区别是预期死亡数的计算：标化死亡比中标准人口死亡率中的死亡率的分母是包括活着的人数的，所以预期死亡数=死亡率×人数（包括活着的）；而标化比例死亡比的预期死亡数的比例的分布是只有死亡例数嗯，所以预期死亡数＝比例×死亡总数
        • 总结
      • 显著性检验
        • 队列研究多为抽样研究，当发现两组率有差别时，首先要考虑抽样误差的可能性，需要进行统计学显著性检验
        • 1、U检验
          • 适用：当研究样本量较大，p和1-p都不太小，如np和n（1-p）均大于5，样本率的频数分布近似服从正态分布。
          • • Pc为合并样本量
          • 查u界值表得P值
        • 2、其他检验方法
          • 直接概率法、二项分布检验，泊松分布检验
            • 率比较低，样本较小时
          • 四个表资料的卡方检验
            • 率稍大，样本稍大时
          • 检验或计分检验
            • 对SMR和SPMR的检验
              • 实质上是对所得结果值偏离1的检验
    • 效应估计指标
      • 队列研究的最大优点就在于它可以直接计算出研究对象的结局的发生率，直接评价暴露的效应
      • 1、相对危险度（RR）
        • 类型
          • 危险度比
            • 固定队列
            • 是暴露组的危险度与对照组的危险度之比
              • 测量指标是累积发病率
          • 率比
            • 动态队列
            • 暴露组与对照组的发病密度之比
              • 测量指标是发病密度
          • 同一研究的危险度比和率比的数值是不一样的
        • RR流行病学意义
          • 都是反映暴露与发病（死亡）关联强度最有用的指标。
          • 表明暴露组发病或死亡的危险是对照组的多少倍
          • RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大
          • RR与AR流行病学的意义不同
            • RR：暴露者发生相应疾病的危险是非暴露者的多少倍。病因学意义
            • AR：暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果消除该因素，可以减少这个数量的疾病发生。疾病预防与公共卫生学意义
        • RR的95%CI
          • 算出的相对危险度是RR的一个点估计值，是一个样本值
          • 应考虑到抽样误差的存在，所以需要计算其可信区间
          • 常用方法
            • Woolf法
              • 简单易行
              • 建立在RR方差的基础上
              • lnRR的95%CI
              • RR的95%CI
                • 取反自然对数
            • Miettinen法
      • 2、归因危险度（AR）
        • =特特异危险度，危险度差（RD）、超额危险度
        • 是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值
        • 流行病学意义
          • 表示危险特异地归因于暴露因素的程度
          • RR与AR都是表示关联强度的重要指标
            • RR：说明暴露者发生相应疾病的危险是非暴露者的多少倍
              • 病因学的意义
            • AR：暴露人群与非暴露人群相比，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生
              • 疾病预防和公共卫生学上的意义
      • 3、归因危险度百分比（AR%）
        • =病因分值（EF）
        • 是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比
        • 说明暴露人群中发生某疾病百分之多少可归因于该暴露
      • 说明暴露的生物学效应，即暴露的致病作用有多大
      • 4、人群归因危险度（PAR） 人群归因危险度百分比（PAR%）
        • 定义
          • PAR=人群病因分值（PEF）
          • PAR：指总人群发病率中归因于暴露的部分
          • PAR%：PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比
        • 计算公式
          • • 一定要记得谁减谁，这里没有Ie
            • It代表全人群的率
            • I0为非暴露组的率
          • • Pe为人群中某种暴露者的比例
            • 可以看出PAR%与相对危险度及人群中暴露者的比例的关系
        • 流行病学意义
          • 说明暴露对全人群的危害程度，以及消除这个因素后该人群中的发病率或死亡率可能降低的程度
          • 说明在全人群某病的死亡中，有百分之几归因于该暴露
        • 说明暴露对全人群的危害程度，以及消除这个因素后该人群中的发病率或死亡率可能降低的程度
      • 5、剂量效应关系的分析
        • 如果某种暴露存在剂量-效应关系，即暴露的计量越大，其效应越大，则该种暴露作为病因的可能性就越大
        • 具体方法：先列出不同暴露水平下的发病率，然后以最低暴露水平组为对照，计算其他暴露各水平组的相对危险度和归因危险度，必要时，应对危险度（或率）的变化做趋势性检验
• 常见偏倚及控制
  • 偏倚：=错误，是一种系统误差，队列研究在设计、实施和资料分析等各个环节都可能产生偏倚
  • 类型
    • 选择偏倚
      • 定义：由于研究对象的选择不当，如缺乏代表性（暴露组不能代表暴露人群，对照组不能代表非暴露人群）和暴露组与对照组没有可比性等，而导致的研究结果偏离真实的情况。
      • 常见情况
        • 1、最初选定参加研究的对象中，有人拒绝参加
        • 2、在进行历史性队列研究时，有些人的档案丢失了或记录不全
        • 3、研究对象由志愿者组成，他们往往或是较健康的，或是有某种特殊倾向或习惯的
        • 4、错误分类偏倚：早期病人在研究开始时未能发现的
          • 区别错分偏倚
        • 在抽样方法正确的基础上仍可能出现的偏倚
        • 5、抽样方法不正确或执行不严格，则可能导致严重的选择偏倚
        • 6、失访偏倚
          • 失访：在一个长的随访期间，暴露组和对照组成员中总会有些人或对参加该研究不感兴趣，或因身体不适不便继续参加研究，或移居外地，或其他原因死亡等原因而退出研究
            • 难以避免
          • 失访偏倚：如果暴露组和对照组的是访人数相等，而且各组中失访者和未失访者的发病率相同，则可认为失访对研究结果没有大的影响，否则暴露与结局之间的关系可能因失访而被歪曲。
      • 控制
        • 难以精确估计，不能有效处理，重在预防
        • 要有一个正确的抽样方法，尽可能遵循随机化的原则
        • 严格按规定的标准选择对象
        • 要尽量提高研究对象的应答率和依从性
        • 在进行历史性队列研究时，要求目标人群的档案资料齐全，丢失或不选的记录必须在一定的限度之内，否则应谨慎选用
        • 如果有志愿者参加或有选定的研究对象拒绝参加，则应了解他们的基本情况后，与正常选择参加的人群进行比较。如果两者之间在一些基本特征上没有差异，则可认为导致的选择偏倚可能很小
        • 失访偏倚的补救
          • 查询失访者是否已经死亡及其死亡的原因。如果失访者与未失访者所研究疾病的死亡率相同，则可推测他们之间的发病率也可能相近
          • 比较失访者和未失访者基线调查时获得的某些特征的资料。两者的基线特征越相似，则出现不同疾病发病率的可能性越小
          • 只是对失访者和未失访者间发病率差异的一种推测，而不是测量。最好的方法还是尽可能的减少失访，主要靠尽可能提高研究对象的依从性。
            • 失访率＞20%，研究的真实性值得怀疑
    • 信息偏倚
      • 定义
        • 在获取暴露结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差
        • =错分偏倚：如判断有病为无病，判断有暴露为无暴露等
          • 非特异性错分：错分偏倚若以同样的程度发生于观察的各组，则结果只会影响诊断的准确性，而不太影响两组或多组之间的相对关系，他们的相对危险度一般会比实际情况更趋近于1.
          • 特异性错分：错分偏移若发生于一组而不发生于另一组，或两组错分的程度不同，这结果可能比实际的相对危险度低或高
      • 产生原因
        • 使用的仪器不精确
        • 测量方法不稳定
        • 询问技巧不佳
        • 检验技术不熟练
        • 医生诊断水平不高
        • 标准不明确
        • 记录错误，甚至造假
      • 控制
        • 一旦产生，难以发现，难以估计和处理，重在预防
        • 选择精确稳定的测量方法
        • 调准仪器
        • 严格实验操作规程
        • 同等的对待每个研究对象
        • 提高临床诊断技术
        • 明确各项标准
        • 严格按规定执行
        • 认真做好调查员培训，提高询问调查技巧，统一标准，并进行有关责任心和诚信度的教育
      • 估计信息偏倚：通过对一个随机样本进行重复的调查与检测，将两次检测的结果进行比较，以估计信息偏倚的可能与大小。
    • 混杂偏倚
      • 定义：由于某个第三变量的作用，致使研究因素与结果的联系被歪曲，这个第三变量就叫混杂变量或混杂因子
      • 混杂因子一定是疾病的一个影响因素，又与所研究的因素有联系，他在暴露组与对照组的分布是不均衡的
      • 性别、年龄是最常见的混杂因素
      • 控制
        • 在研究设计阶段
          • 可对研究对象做某种限制（如某一年龄层、某性别），以获得同质的研究样本
          • 在对照选择中可采用匹配的方法，以保证两组在一些重要变量上的可比性
        • 在资料分析阶段
          • 首先应根据混杂的判断标准来判断混杂存在的可能性，比较分层调整前后的两个效应测量值的大小以估计混杂作用的大小
          • 有关混杂偏倚的处理一般可采用
            • 分层分析
            • 标准化
            • 多因素分析
• 优缺点
  • 优点
    • 1、由于研究对象的暴露资料是在结局发生之前收集的，并且都是按照设计由研究者亲自观察得到的，所以资料完整可靠，信息偏倚相对较小
    • 2、可以直接获得暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算出RR和AR等反应疾病危险长度的指标，可以充分而直接的分析暴露的病因作用
    • 3、由于病因发生在前，疾病发生在后，因果现象发生的时间顺序是合理的，加之偏倚较少，又可直接计算各项测量疾病危险强度的指标，故其检验病因假说的能力较强，一般可证实病因联系。
    • 4、有助于了解人群疾病的自然史，有时还可能获得多种预期以外的疾病的结局资料，可分析一因与多种疾病的关系
  • 缺点
    • 1、不适于发病率很低的疾病的病因研究，因为在这种情况下需要的研究对象数量太大，前瞻性队列一般难以达到
    • 2、由于随访时间较长，对象不易保持依从性，容易产生失访偏倚。
    • 3、在随访过程中，未知变量引入人群（如环境的变化，其他干预措施的引入等），或人群中已知变量的变化（如原有吸烟者戒烟了）等都可此结局受到影响，使分析复杂化
    • 4、研究耗费的人力、物力、财力和时间较多，其组织与后勤工作应相当艰巨
• 其他实践类型
  • 1、基于一个综合队列的队列研究
    • 多个队列研究的综合体
    • 特点
      • 在研究开始时没有明确特定的研究因素，没有分组，但收集了大量的可疑因素信息
      • 最终分析时，研究者按照自己的兴趣，每次选择一个研究因素，按照基线调查时该研究因素的有无将对列人群分为暴露组和对照组，比较各组的结局发生率
      • 是前瞻性的，是从因求果的，暴露也是自然发生的
    • 适用
      • 对某一类疾病进行综合病因研究，特别是当病因还不十分明确时，各种疾病可能有一些共同病因或复杂关系
      • 研究多因多病的关系，能降低单个研究的成本，提高了研究效率，有效的克服了传统队内研究的某些局限性
  • 2、基于大数据的队列研究
    • 基本思路
      • 1、先提出研究问题（如肥胖与高血压的关系）
      • 2、从大数据中找出暴露组和对照组（如10年前血压正常有肥胖者为暴露组，同期血压和体重均正常者为对照组）
      • 3、查阅两组人群目前的结局（血压信息）
      • 4、分析暴露与局的关系
    • 优点：我们将可以非常方便快速的开展我们感兴趣的任何的对立研究，而且完全克服了人力、物力、财力和时间的限制
• 知识陷阱
  • 队列研究的优缺点
  • 累计发病率与发病密度的区别
  • 各类队列研究的对比
  • 队列研究效应指标及其意义