医学免疫学-003抗原

医学免疫学。抗原是指能引起抗体生成的物质，是任何可诱发免疫反应的物质。外来分子可经过B细胞上免疫球蛋白的辨识或经抗原呈现细胞的处理并与主要组织相容性复合体结合成复合物再活化T细胞，引发连续的免疫反应。

003抗原

• 概述
  • 抗原是指所有能激活和诱导免疫应答的物质
  • 通常指能被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体（TCR或BCR）识别及结合
  • 激活T、B细胞增殖、分化，产生免疫应答产物（特异性淋巴细胞或抗体）
  • 并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质。
• 第一节 抗原的性质与分子结构基础
  • （一）抗原的基本特性
    • 1．抗原具有两个基本特性
      • （1）免疫原性：
        • 抗原被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体（TCR或BCR）识别及结合，诱导机体产生适应性免疫应答（活化的T／B细胞或抗体）的能力。
      • （2）免疫反应性：
        • 抗原与其所诱导产生免疫效应物质（活化的T／B细胞或抗体）特异性结合的能力。
    • 2．完全抗原
      • 同时具有免疫原性和免疫反应性称为完全抗原。例如，结构复杂的蛋白质大分子。
    • 3．不完全抗原
      • 仅具备免疫反应性而不具备免疫原性的物质，称为不完全抗原（半抗原）。
      • 例如，青霉素等小分子化合物或药物本身无免疫原性。一旦与血清蛋白结合可成为完全抗原，诱导I型超敏反应。
  • （二）抗原特异性
    • （1）抗原刺激机体产生适应性免疫应答及其与应答效应产物发生结合均显示专一性（一对一）。
    • （2）是免疫学检测、诊治的分子基础。
    • （3）乙肝病毒表面抗原HBsAg诱导产生的HBsAg特异性抗体，仅对HBsAg有结合能力。
  • （三）决定抗原特异性的分子结构基础（抗原表位）
    • 1．抗原表位的定义
      • （1）表位是抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊化学基团，又称为抗原决定基。
      • （2）是抗原与TCR／BCR及抗体特异性结合的最小结构与功能单位。
      • （3）一分子抗原能与抗体分子结合的抗原表位的总数称为抗原结合价。
      • （4）一个半抗原相当于一个抗原表位，仅能与TCR／BCR或抗体分子的一个结合部位结合。
    • 2．抗原表位的类别
      • （1）顺序表位是由连续性线性排列的氨基酸构成，又称为线性表位。
      • （2）构象表位是由不连续性排列、但在空间上彼此接近形成特定构象的若干氨基酸组成，又称为非线性表位。
      • （3）T细胞仅识别由抗原提呈细胞加工提呈的线性表位，而B细胞则可识别线性或构象表位。
      • （4）B细胞表位多位于抗原表面，可直接刺激B细胞。
      • （5）T细胞表位可存在于抗原物质的任何部位。
      • T细胞表位与B细胞表位的比较
  • （四）半抗原-载体效应
    • （1）在人工抗原中，表位（半抗原）为简单的有机化学分子，可单独应用。虽可与B细胞结合，但不能诱导B细胞产生Ab，必须与蛋白质载体偶联后，经载体蛋白活化Th细胞，可诱导出抗半抗原抗体。
    • （2）机制：B细胞特异性识别半抗原，蛋白质载体含有CD4+T细胞表位，被B细胞或者其他APC提呈病活化CD4+T细胞。这样载体就可把特异T-B细胞连接起来，Th细胞才能激活B细胞。
  • （五）共同抗原表位与交叉反应
    • （1）某些抗原常带有多种抗原表位。
    • （2）不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位。
    • （3）抗体或致敏淋巴细胞对具有相同和相似表位的不同抗原的反应，称为交叉反应。
    • （4）链球菌导致风湿性心脏病就是由于链球菌含有与心肌抗原相同的交叉抗原。
• 第二节 影响抗原免疫应答的因素
  • （一）抗原分子的理化与结构性质
    • 1．异物性
      • （1）抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，异物性越强，其免疫原性就越强。
      • （2）异物性也存在于同种异体之间，如同种异体移植物是异物，也有免疫原性。
      • （3）自身成分如发生改变，也可被机体视为异物。
      • （4）即使自身成分未发生改变，但在胚胎期末与免疫活性细胞充分接触，也具有免疫原性，如精子、脑组织、眼晶状体蛋白等如因外伤逸出，与免疫活性细胞接触后，也被认为是异物。
    • 2．化学属性
      • （1）天然抗原多为大分子有机物和蛋白质。
      • （2）一般蛋白质是良好的抗原。
      • （3）糖蛋白、脂蛋白、多糖类和脂多糖都有免疫原性。
      • （4）细胞核成分如DNA、组蛋白难以诱导免疫应答。
      • （5）肿瘤细胞、免疫细胞过度活化发生凋亡后释放的核酸可以成为自身抗原。
    • 3．分子质量大小
      • （1）分子质量越大，含有抗原表位越多，结构越复杂，免疫原性越强。
      • （2）大于100kDa的为强抗原。
      • （3）小于10kDa的通常免疫原性较弱，甚至无免疫原性。
    • 4．分子结构
      • （1）分子质量大小并非决定免疫原性的绝对因素。
      • （2）明胶分子质量为100kDa，但免疫原性却很弱，原因在于明胶是由直链氨基酸组成，缺乏苯环氨基酸，稳定性差。胰岛素虽小，但由于含有芳香族氨基酸，其免疫原性较强。
    • 5．分子构象
      • 某些抗原分子在天然状态下可诱生特异性抗体，但经变性改变构象后，却失去了诱生同样抗体的能力。
    • 6．易接近性
      • （1）是指抗原表位在空间上被BCR所接近的程度。
      • （2）抗原分子中氨基酸残基所处侧链位置的不同可影响抗原与淋巴细胞抗原受体的结合，从而影响抗原的免疫原性。
    • 7．物理性状
      • （1）一般聚合状态的蛋白质较其单体有更强的免疫原性。
      • （2）颗粒性抗原的免疫原性强于可溶性抗原。
  • （二）宿主的特性
    • 1．遗传因素
      • （1）机体对抗原的应答是受多种遗传基因控制的。
      • （2）MHC是涉及免疫应答质和量的关键分子。
    • 2．年龄、性别与健康状态
      • （1）青壮年动物比幼年和老年动物对抗原的免疫应答要强。
      • （2）新生动物或婴儿由于B细胞尚未成熟，对多糖类抗原不应答。
      • （3）雌性比雄性动物抗体生成高，但怀孕动物受到明显抑制。
  • （三）抗原进入机体方式
    • （1）抗原剂量要适中，太低和太高则诱导免疫耐受。
    • （2）免疫途径：以皮内和皮下免疫途径容易诱导免疫应答，肌内注射次之，静脉注射效果差，口服易诱导耐受。
    • （3）注射间隔时间要适当，次数不要太频。
    • （4）弗氏佐剂主要诱导IgG类抗体产生，明矾佐剂易诱导IgE类抗体产生。
• 第三节 抗原的种类
  • 一、根据诱生抗体时是否需要Th细胞参与分类
    • 1．胸腺依赖性抗原（TD-Ag）
      • （1）此类抗原刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞辅助，故又称T细胞依赖抗原。
      • （2）绝大多数蛋白质抗原如病原微生物、血细胞、血清蛋白等均属TD-Ag。
      • （3）先天性胸腺缺陷和后天性T细胞功能缺陷的个体，TD-Ag诱导其产生抗体的能力明显低下。
    • 2．胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）
      • （1）该类抗原刺激机体产生抗体时无需T细胞的辅助，又称非T细胞依赖性抗原。
      • （2）TI-1抗原具有B细胞多克隆激活作用，如细菌脂多糖（LPS）等，成熟或未成熟B细胞均可对其产生应答。
      • （3）TI-2抗原如肺炎球菌荚膜多糖、聚合鞭毛素等，其表面含多个重复B细胞表位，呈靶B1细胞应答，但仅能刺激成熟B2细胞。
      • （4）婴儿和新生动物B2细胞发育不成熟，故对TI-2Ag不应答或低应答，但对TI-1Ag仍能应答。
    • TI抗原和TD抗原的比较
  • 二、根据抗原与机体的亲缘关系分类
    • 1．异嗜性抗原
      • （1）与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。
      • （2）又名Forssman抗原。
      • （3）溶血性链球菌的表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织有共同抗原存在，故在链球菌感染后，常导致肾小球肾炎或心肌炎。
      • （4）大肠杆菌014型脂多糖与人结肠黏膜有共同抗原存在，故有可能导致溃疡性结肠炎。
    • 2．异种抗原
      • （1）指来自于另一物种的抗原性物质，如病原微生物及其产物、植物蛋白。
      • （2）用于治疗目的的动物抗血清及异种器官移植物等，对人而言均为异种抗原。
    • 3．同种异型抗原
      • （1）同一种属不同个体间所存在的抗原，亦称同种抗原或同种异体抗原。
      • （2）常见的人类同种异型抗原有血型（红细胞）抗原和主要组织相容性抗原（人主要为HLA）。
      • （3）HLA是人体最为复杂的同种异型抗原，是介导移植排斥反应的强移植抗原。
    • 4．自身抗原
      • （1）正常情况下，机体对自身组织细胞不会产生免疫应答。
      • （2）但是在感染、外伤、服用某些药物等影响下，使免疫隔离部位的抗原释放，或改变和修饰了的自身组织细胞，可诱发对自身成分的免疫应答，这些可诱导特异性免疫应答的自身成分称为自身抗原。
    • 5．独特型抗原
      • （1）T细胞抗原识别受体（TCR）及BCR或Ig的V区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构象，可诱导自体产生相应的特异性抗体。这些独特的氨基酸序列称为独特型（Id）抗原而成为自身免疫原，所诱生的抗体（即抗抗体，或称Ab1）称抗独特型抗体（A1d）。
      • （2）能以Ab1→Ab2→Ab3→··的形式进行下去，从而形成免疫网络，调节免疫应答。
  • 三、根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类
    • 1．内源性抗原
      • （1）指在抗原提呈细胞内新合成的抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等。
      • （2）此类抗原在细胞内加工处理为抗原短肽，与MHCI类分子结合成复合物，被CD8+T细胞的TCR识别。
    • 2．外源性抗原
      • （1）是指并非由抗原提呈细胞合成、来源于细胞外的抗原。
      • （2）抗原提呈细胞可通过胞噬、胞饮和受体介导的内吞等作用摄取外源性抗原，如吞噬的细胞或细菌等。
      • （3）在内吞体及溶酶体内，此类物质被酶解加工为抗原短肽后，与MHC II类分子结合为复合物，被CD4+T细胞的TCR识别。
• 第四节 非特异性免疫刺激剂
  • （一）超抗原
    • （1）某些抗原物质，只需要极低浓度即可激活2％～20％T细胞克隆，产生极强的免疫应答，这类抗原称之为超抗原（SAg）。
    • （2）与普通蛋白质抗原不同，SAg的一端可直接与TCR的Vβ链结合，另一端和抗原提呈细胞表面的MHC II类分子α螺旋外侧结合，以完整蛋白形式激活T细胞。因而SAg不涉及抗原表位与MHC及TCR的识别，无MHC的限制。
    • （3）SAg所诱导的T细胞应答，其效应并非针对超抗原本身，而是通过分泌大量的细胞因子而参与某些病理生理过程的发生与发展。
    • （4）超抗原实质为一类多克隆激活剂。
    • （5）外源性超抗原如金黄色葡萄球菌肠毒素A～E（SEA～SEE）。热休克蛋白可激活TCRy8T细胞。
    • （6）内源性超抗原如小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白，它表达在细胞表面，作为次要淋巴细胞刺激抗原，刺激T细胞增殖。
    • T细胞超抗原与普通抗原比较。
  • （二）佐剂
    • （1）预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质，称为佐剂。
    • （2）可分为生物佐剂、无机化合物、人工合成物（低甲基化CpG寡核苷酸）、有机物和脂质体（LIP）。
    • （3）弗氏完全佐剂（FCA）含有灭活的结核杆菌和矿物油，可协助抗原刺激机体产生体液和细胞免疫应答。
    • （4）弗氏不完全佐剂（FIA）仅含矿物油成分，仅可协助抗原刺激机体产生抗体应答。
    • （5）机制
      • 1）改变抗原物理性状，延缓抗原降解和排除，延长抗原在体内潴留时间。
      • 2）刺激单核-吞噬细胞系统，增强其对抗原的处理和提呈能力。
      • 3）刺激淋巴细胞的增殖分化，从而增强和扩大免疫应答的能力。
    • （6）用途
      • 1）增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备动物抗血清。
      • 2）作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗。
    • （7）临床上用作非特异免疫增强剂的有HSP、ISCOM、FIA等。
  • （三）丝裂原
    • （1）丝裂原亦称有丝分裂原，因可致细胞发生有丝分裂而得名。
    • （2）是一种非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂。
    • （3）T、B淋巴细胞表面表达多种丝裂原受体（糖基分子），均可对多种丝裂原刺激产生增殖反应，被广泛应用于体外机体免疫功能的检测
    • 重要的丝裂原
• 医学免疫学 003 抗原