导图社区 第二章 药物代谢动力学
药理学第八版 第二章药物代谢动力学，药物代谢动力学简称为药代动力学、药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。
药理学第八版第三章，药物效应动力学简称药效学，研究药物对机体的作用及作用规律。
药剂学第八版 第二章 药物的物理化学相互作用，了解药物的物理化学相互作用类型、药物的物理化学相互作用对药物及制剂性质的影响等知识。
药物化学第八版 第一章绪论，药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。
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第二章 药物代谢动力学
概述
定义
药物代谢动力学简称为药代动力学、药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科
研究内容
一是机体对药物的处置，即药物的体内过程，亦即药物在体内的吸收、分布、代谢（又称生物转化）和排泄过程随时间变化的规律
转运（药物在体内通过各种生物膜的过程）
吸收
分布
排泄
转化（药物分子结构发生变化的过程）
代谢
排泄（血药浓度下降）
二是应用药代动力学原理及数学模型定量描述血药浓度随时间变化的规律以及机体对药物处置的速率过程
第一节 药物的体内过程
药物的跨膜转运及药物转运体
药物转运方式分为被动转运、主动转运和膜动转运
药物的转运方式
被动转运 是指药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，以电化学势能差为驱动力，从高浓度向低浓度扩散
简单扩散
分类
脂溶扩散
指药物通过溶于脂质膜而被动扩散
水溶扩散（膜孔扩散）
借助膜两侧的流体静压和渗透压差
影响因素
膜两侧浓度差
药物的脂溶性
药物的解离度
通常只有非解离型才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离型一般较难通过，被限制在膜的一侧，称其为离子障现象
药物所在环境的pH
Fick扩散定律
弱酸性药物
弱碱性药物
pKa等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的p H
易化扩散
是载体转运的一种
特点
顺浓度差，不消耗能量，需要载体或通道介导，存在饱和现象和竞争性抑制现象
氨基酸、葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物和体内一些离子如钠离子、钾离子、钙离子等都采用此种转运方式
主动转运（逆流转运、上山运动）
从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运
消耗能量
需载体参与
转运有饱和现象
转运有竞争性抑制现象
丙磺舒+青霉素
丙磺舒竞争性抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效
原发性主动转运（一次性主动转运）
直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能
转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结合区域
将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体的构象改变来单向转运离子
继发性主动转运（二次性主动转运）
不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运
同一方向协同转运
相反方向交换转运或逆转运、对向转运
膜动转运
胞饮（入胞）
胞吐（出胞）
药物转运体
易化扩散型或继发性主动转运型的可溶性载体
原发性主动转运型的ATP结合盒式转运体
药物的吸收及给药途径
吸收的定义是药物由给药部位进入血药循环过程
药物的理化性质
脂溶性
解离度
弱酸性药物中毒，应该采用弱碱性药物碱化尿液，减少弱酸性药物的重吸收，促进其排泄解毒
分子量
给药途径
静脉>吸入>舌下>直肠>肌注>皮下注射>口服>皮肤
消化道内吸收
口服给药
最常用 吸收部位为胃肠道
首关效应：又称首过消除，其定义是指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象
舌下给药
避免首关效应
特别适合经胃肠道吸收时易被破坏或首关效应明显的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺等
直肠给药
优点
防止药物对上消化道的刺激
部分药物可避开肝脏的首关效应，从而提高药物的生物利用度
消化道外吸收
药物的分布及药物与血浆蛋白的结合
分布速率主要取决于药物的理化性质、器官血流量以及膜的通透性
血浆蛋白结合率
结合型药物分子量增大，不易通过生物膜，故不能发挥药理作用
游离型药物与结合型药物通常处于动态平衡状态
药物与血浆蛋白结合
白蛋白：主要与血浆中弱酸性药物结合
α1-酸性糖蛋白：主要与血浆中弱碱性药物结合
脂蛋白：主要与血浆中脂溶性较强的药物结合
临床意义
药物与血浆蛋白结合的饱和性
药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制现象
疾病对药物与血浆蛋白结合的影响
细胞膜屏障
血脑屏障
是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障
组织许多大分子、水溶性或解离型药物进入脑组织
胎盘屏障
指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障
胎盘对药物的转运并无屏障作用
孕妇用需谨慎
血眼屏障
是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称
体液的pH和药物的解离度
细胞内液pH：7.0 细胞外液pH：7.4 血浆pH：7.4
弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内，弱碱性药物则相反
器官血流量与膜的通透性
再分布
药物从血流量丰富的器官到其他组织器官的过程
药物与组织的亲和力
药物与组织亲和力不同可导致药物在体内选择性分布
碘在甲状腺
药物的代谢（生物转化）
代谢的定义是指药物在体内发生化学结构的改变
代谢的方式与步骤
一相反应
氧化
微粒酶体系的氧化
非微粒酶体系的氧化
还原
微粒酶体系的还原
非微粒酶体系的还原
水解
微粒酶体系参与的水解有酯键水解、酰胺键水解、糖苷水解等，可通过血浆或其他组织的水解酶而水解
非微粒酶体系参与的水解也有酯键水解、酰胺键水解等
二相反应
该反应是母药或其代谢物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合
代谢部位及其催化酶
肝脏药物代谢酶
细胞色素P450单加氧酶系、含黄素单加氧酶系、环氧化物水解酶系、结合酶系和脱氢酶系
有个体差异
专一性低
活性有限
代谢的影响因素
遗传因素
环境因素
酶的诱导
具有肝药酶诱导作用的化学物质称为酶的诱导剂
药酶诱导剂
苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平（二苯卡马利）
亲脂、易与CYP结合并具有较长的半衰期
临床后果
使治疗效果减弱
使治疗效果增强
酶的抑制
指某些化学物质能抑制肝微粒体能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其代谢药物的速率减慢
药酶抑制剂
红霉素、氯霉素、环孢素、西咪替丁、异烟肼、唑类（酮康唑、伊曲康唑、氟康唑）葡萄柚汁（红绿环抱夕阳美，异乡独坐葡萄醉）
生理因素与营养状态
病理因素
代谢的意义
失活
绝大多数药物经过代谢后，药理活性都减弱或消失，称为失活
活化
有极少数药物被代谢后才出现药理活性，称为活化
药物的排泄
指药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程
肾脏是最主要的排泄器官
挥发性药物从肺排出
肾排泄
药物经肾脏排泄的方式
肾小球滤过
游离型药物或代谢物都能从肾小球滤过
药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球滤过率
肾小管分泌
近端肾小管细胞进行
具有主动转运特点
发生竞争性抑制
例：丙磺舒、青霉素
肾小管重吸收
主动重吸收
近曲肾小管
被动重吸收
远曲肾小管
重吸收方式为被动扩散
碱化尿液可使弱酸性药物在肾小管中大部分解离，重吸收减少，排泄增加而解毒
胆汁排泄
肝肠循环
胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有的药物再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程称为肝肠循环
洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺
肠道循环
未被吸收的口服药物
随胆汁排泄到肠道的药物
由肠粘膜主动分泌到肠道的药物
乳汁排泄
哺乳期妇女应避免使用易通过乳汁排泄的药物，以免对乳儿产生中毒反应
其他排泄途径
第二节 药物的速率过程
药物动力学基本原理
药动学模型
房室模型
是从速率论的角度，建立一个数学模型模拟机体。它将整个机体看成一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型
一室模型、二室模型和多室模型
一室模型在体内转运快，在体内分布迅速达到平衡
消除速率过程
一级动力学过程（一级速率过程）
是指药物在某房室或某部位的转运速率dC/dt或dX/dt与该房室或部位的药物浓度（C）或药量（X）的一次方成正比
等比消除、恒比消除
线性动力学过程
意义：药物分类评估药量
多数药物属一级动力学过程
半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关
按相同剂量相同时间间隔给药，约经5个半衰期达到稳态浓度，约经5个半衰期药物的体内消除近于完毕
零级动力学过程（零级速率过程）
指药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比
定量消除恒量消除
非线性动力学
半衰期不恒定
体内药物消除速度与初始浓度无关
米-曼速率过程
是一级动力学与零级动力学互相移行的过程，在高药物浓度时是零级动力学过程，而在低药物浓度时是一级动力学过程
相关药物：水杨酸、乙醇、苯妥英钠
药动学参数及其基本计算方法
半衰期
表观分布容积是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的液体总体积
表观分布容积小，血浆蛋白结合多较集中于血浆
人（70kg，42L）
内液（28L）
外液（14L）
血浆（4L）
组织液（10L）
血浆-组织液-内液
意义
可计算出达到期望血浆药物浓度时的给药剂量
可以推测药物在体内的分布程度和组织中摄取程度
反映生物利用度
生物利用度（F）
生物利用度是指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度
静脉注射药物的生物利用度是100%
绝对生物利用度
评价药物吸收程度和速度
相对生物利用度
比较不同制剂的吸收情况，判断两种药物制剂是否具有生物效应的依据
是指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除
稳态血药浓度与平均稳态血药浓度
随着给药给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在给药间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，又称秤值
负荷剂量
半衰期长的药物达到稳态血药浓度需时很长，不利于治疗。为及早达到稳态水平，可给予较大的首次剂量，第一次给药就能使血药浓度达到稳态水平，此剂量称为负荷剂量
