导图社区 病生之0-3绪论、疾概、基因、细胞
- 66
- 0
- 0
- 举报
病生之0-3绪论、疾概、基因、细胞
病理生理学大纲 重点，考研复习，西综723，病理生理学（pathophysiology）是研究疾病发生、发展过程中功能和代谢改变的规律及其机制的学科，其主要任务是揭示疾病的本质，为建立有效的疾病诊疗和预防策略提供理论和实验依据。
编辑于2023-04-17 11:00:19 江苏省
- 相似推荐
- 大纲
00绪论
第一节 病理生理学的性质、任务及特点
基本概念
病理生理学（pathophysiology）是研究疾病发生、发展过程中功能和代谢改变的规律及其机制的学科，其主要任务是揭示疾病的本质，为建立有效的疾病诊疗和预防策略提供理论和实验依据。
性质
是研究疾病发生、发展过程中功能和代谢改变的规律及其机制的学科，其主要任务是揭示疾病的本质，为建立有效的疾病诊疗和预防策略提供理论和实验依据
任务
课程特点
病理生理学是联系基础医学与临床医学的"桥梁学科"，主要讨论患病机体功能、代谢变化特点和规律，与生理学（注重正常机体功能）、生物化学（注重正常机体 谢）、病理学（注重患病机体形态改变）和内科学（注重具体疾病的症状、体征和诊治）等课程密切联系。病理生理学是医学中的哲学，充满辩证法。
第二节 病理生理学的发展简史和未来趋势
一、 发展简史
二、 未来趋势
第三节 病理生理学的主要内容和学习方法
一、 理论课主要教学内容
1||| 总论
包括绪论和疾病概论，主要介绍病理生理学课程和学科发展的基本情况; 讨论疾病的概念、发生发展的原因、基本机制和转归。
2||| 基本病理过程
基本病理过程（fundamental pathological process）∶主要讨论多种疾病共同的、成套的功能和代谢变化，如水、电解质、酸碱平衡、糖、脂代谢紊乱，缺氧，发热，应激.炎症，缺血-再灌注损伤，休克，弥散性血管内凝血，细胞增殖与凋亡障碍等。一种疾病可以包含几种病理过程，既可有局部病变，又可有全身反应。
例如∶肺炎球菌性肺炎时既有肺部炎症，又有全身发热、缺氧甚至休克
3||| 各论或各系统器官病理生理学
主要论述体内几个主要系统的某些疾病在发生、发展过程中可能出现的一些常见并具有共性的病理过程，临床上称其为综合征（syndrome）。
如心血管系统疾病时的心功能障碍、呼吸系统疾病时的呼吸功能障碍、严重肝脏病时的肝功能障碍、泌尿系统疾病时的肾功能障碍、神经系统疾病时的脑功能障碍以及多系统器官功能障碍等
二、 实验课的特点
一）整体动物模型
缺点
1||| 干扰因素复杂
2||| 人与动物有差异
3||| 高等动物实验周期长，贵
优点
这类模型能从整体水平（神经-体液-器官-分子）较全面地体现临床疾病的特征，是最能体现人类疾病特征的实验模型。由于人类是高度进化的生物体，因此.动物进化程度越高，越能反映人类疾病时的改变。
二）离体器官模型
优点
可排除神经调节造成的干扰.集中研究某一种或几种体液因素对疾病发生发展的影响
缺点
离体状态下器官功能难以长久维持，不宜用于慢性疾病或病理过程的实验研究。
三）细胞模型
通过药物处理或基因操控技术，可复制特定人类疾病的细胞损伤模型.
原代细胞
概念
从动物或人体组织直接分离的细胞被称为原代细胞（primary cel）。它在功能、代谢及形态方面具有与动物或人体细胞十分类似的特点，如体外培养的心肌细胞可有节律性搏动
缺点
1||| 难以同步化处理,均一性差，不同发育时期
2||| 一些分化程度较高的细胞增殖能力低，体外培养时间受限，不能传代
3||| 转染效率低
应用
因此.原代细胞是分析单个细胞形态、代谢或功能改变的理想模型，但很难满足需要大样本量的定量分析或全体细胞的转基因效能的定量分析
细胞株
当某些原代细胞经长期培养、筛选后、其功能、代谢、形态趋于均一化，并获得无限增殖及永生化的特征，称为细胞株（cel line）
用细胞株的研究可克服上述原代细胞的一些缺点.干扰因素少、便于同步化、实验条件更易控制且便于进行基因操控。
其主要缺点是与整体差别大;经过选择的永生化细胞株可能完全丧失原代细胞的特性;细胞株在长期传代过程中可能发生变异，
所以，即使来自同一祖先、具有同样学名的细胞株，可能存在完全不同的形态、代谢和功能表现; 同一名称的细胞株若来自于不同的传代次数（passage）也可能具备完全不同的性质
三、 学习方法
一）掌握重点内容
二）体会课程的特点
三）追踪相关领域的最新进展
人类基因组计划（human genome pmjet，HGP）的完成，表观遗传学（epigenetics）、功能基因组学（functional genomics）、蛋白质组学（proteomics）、代谢组学（metabomics）
四）重视实验课
五）重视临床实践和社会调查
01 疾概
第一节 疾病的相关概念
一、 疾病
概念
疾病（disease）是对应于健康的一种异常生命状态。在疾病与健康之间还存在一种亚健康状态。
二、 健康
概念
健康不仅是没有疾病或衰弱现象（infirmity），而是躯体上、精神上和社会适应上的一种完好状态state of complete well-being。可见，健康至少包含健壮的体魄和健全的心理精神状态。
三、 亚健康
概念
亚健康（sub-health）是指介于健康与疾病之间的一种生理功能低下状态
主要表现形式
1||| 躯体亚健康状态
2||| 心理亚健康状态
3||| 人际交往性亚健康状态
四、 老化或衰老
概念
老化（ageing）和衰老（senescence）均是机体在增龄过程中由于形态改变、功能减退、代谢失调而导致机体对外部环境适应力下降的综合状态。老化倾向于描述生理性增龄过程，而衰老则指伴有严重退行性变的、快速的病理性老化。
意义
一）储备减少
二）内稳态调控能力减弱
三）反应迟钝
五、 概念汇总
疾病（disease）、健康（health）、亚健康（sub-health）、病因（cause）、条件（condition）、诱因（precipitating factor）、发病学（pathogenesis）、完全康复（complete recovery）、不完全康复（incomplete recovery）、脑死亡（brain death）
第二节 病因学（etiology）研究疾病发生的原因与条件。
一、 疾病发生的原因
病因的分类
一）生物因素（biological factors）
致病作用特点
1||| 病原体有一定的入侵门户和定位
2||| 病原体必须与机体相互作用
3||| 免疫反应；抗药性
主要包括病原微生物（如细菌 、病毒、真菌、立克次体等）和寄生虫。这类病因引起各种感染性疾病，其致病性取决于病原体侵入的数量，毒性（toxicity）及侵袭力（invasiveness），亦与机体本身的防御及抵抗力强弱有关。
二）理化因素（physical and chemical factors）
物理因素致病特点
1||| 大多数只引发疾病而不影响疾病的发展
2||| 一般潜伏期短或无
3||| 组织损伤无明显选择性
化学因素致病特点
1||| 有一定选择性
2||| 在疾病发展中起作用
3||| 致病作用与其作用部位和整体的功能状态有关
4||| 一般潜伏期较短
主要包括高温（或寒冷）、高压（或突然减压）、电流、辐射、机械力、噪声、强酸、强碱及毒物等。 其致病性主要取决于理化因素本身的作用强度、部位及持续时间，而与机体的反应性关系不大。
三）遗传因素（genetic factors）
遗传因素指染色体或基因等遗传物质畸变或变异引起的疾病
遗传易感性（genetic susceptibility）指由遗传因素所决定的个体患病风险（即在相同环境下不同个体患病的风险）。
四）环境生态因素（environmental and ecological factors）
五）先天因素（congenital factors）
指那些损害胎儿发育的因素，而由先天因素引起的疾病被称为先天性疾病。
六）营养因素（nutritional factors）
七）免疫因素（immunological factors）
人类免疫缺陷病毒（human immunodefciency vinus，HIV）
获得性免疫缺陷综合征（acquired immune defieieney syndrome，AIDS）
自身免疫性疾病（autoimmune disease）
八）心理和社会因素（psychological and social factors）
生物-心理-社会医学模式
定义
疾病发生的原因（简称病因）是指引起疾病必不可少的、赋予疾病特征或决定疾病特异性的因素。
二、 疾病发生的条件
条件（condition）是指能促进或减缓疾病发生的某种机体状态或自然环境。条件本身不引起疾病，但可影响病因对机体的作用。
原因或条件在不同疾病中可独立存在或互相转化
1||| 有一些疾病，只要有致病因素的作用便可发生，并不需要条件的存在
2||| 同一因素对一种疾病来说是致病因素，而对另一种疾病则为条件，
3||| 一种疾病所引起的机体的某些变化，可以成为另一疾病或另一些疾病发生的条件，
三、 疾病发生的诱因
（precipitating factor），即能加强病因的作用而促进疾病发生发 展的因素。
四、 危险因素
（risk factor）有可能是疾病的致病因素或条件，也可能是该疾病的一个环节
第三节 发病学（pathogenesis）研究疾病发生发展的规律和机制。
一、 疾病发生发展的一般规律
一）内环境失衡（homeostatic deregulation）
内稳态平衡是保持正常生命活动的先决条件，是生物体内各种自我调节的结果。 举例： 反馈调节：当T3/T4分泌过多时，可反馈性抑制下丘脑TRH和腺垂体TSH分泌，使甲状腺素的分泌量降至正常水平，反之亦然。 当遗传性甲状腺素合成酶缺陷时，上述反馈机制不能发挥作用，TSH的过度分泌将引起甲状腺实质细胞大量增生、甲亢。
下丘脑甲状腺轴，反馈调节失衡
二）损伤与抗损伤
无严格界限、矛盾的两个方面动态变化过程。  举例：炎症反应的损伤与抗损伤作用 防御作用： 以血管系统为中心的一系列局部反应局限并消除损伤因子，促进受损组织的愈合。液体的渗出可稀释毒素，吞噬搬运坏死组织以利于再生和修复，使致病因子局限在炎症部位而不蔓延全身。 损伤作用： 严重的超敏反应或特殊部位炎症可威胁生命，如脑炎可压迫生命中枢、声带炎症阻塞喉部导致窒息、严重心肌炎影响心脏功能。
例1：烧伤：损伤反应，高温引起坏死；大量渗出导致循环血量减少，血压下降；抗损伤反应，白细胞增加，微动脉收缩，心率加快，心输出量增加
例2：严重失血性休克早期，小动脉、微动脉收缩有助于动脉血压的维持，但若收缩时间过久，就会加重组织器官的缺血，缺氧损伤和功能障碍。
损伤与抗损伤反应的斗争及其力量对比影响疾病的发展方向和转归。损伤与抗损伤之间无严格界限，可相互转化。
图一，疾病时机体损伤（箭头）与抗损伤（圆圈内反应）
损伤
创伤，射线，微生物，异物，应激原，致热原，致畸原，致癌原
抗损伤
单核吞噬细胞系统，物理性屏障（皮肤），应激，免疫反应，炎症，凝血，化学解毒作用
三）因果交替

指疾病发生发展过程中，由原始病因作用于机体所产生的结果又可作为病因，引起新的后果。这种因果转化促进疾病恶化，导致恶性循环（vicious cycle）
例如，由不同原因引起失血性休克中组织血液灌流进行性下降的过程，是因果交替导致恶性循环而加重损伤 的典型范例（图 1-2）。
图 1-2 大出血时的恶性循环（血压↓↓↓，低灌流状态）
疾病发展过程中虽然存在因果转化，起决定性作用.为其他环节发生发展所必需，被称为发病的主导环节
例如∶甲状腺功能亢进时常引起心律失常，而心律失常往往又会引起心绞痛、心肌梗死甚至心功能衰竭能衰竭。然而，这些心脏病变的最根本原因是过量甲状腺激素对心肌代谢、血流动力学及神经内分（如交感肾上腺素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统）的不利影响。因此，甲状腺功能亢进是疾病的主导环节，治疗时应针对甲状腺功能亢进。
四）局部和整体
疾病可表现为局部变化或全身变化或两者兼有。局部病变可通过神经和体液途径影响整体。而机体的全身功能状态也可通过神经和体液途径影响局部病变的发展。
二、 疾病发生发展的基本机制
一）神经机制

神经系统在人体生命活动的维持和调控中起主导作用，
有些致病因子可直接损害神经系统，
流脑：可直接破坏神经细胞，导致高热、意识障碍、惊厥、强直性痉 挛和脑膜刺激征等。
神经毒素
可选择性损伤多巴胺系统，导致患者出现运动障碍等躯 体表现。
肝性脑病
肝功能障碍等引起高氨血症时，氨进入脑组织可导致神经递质失衡，还可干扰脑细胞 能量代谢、损伤神经细胞质膜和线粒体的功能.最终导致脑功能障碍
有机磷农药中毒
致乙酰胆碱酯酶失活，使大量乙酰胆碱在神经-肌肉接头处堆积，引起肌肉痉挛、流涎、多汗等胆碱能神经过度兴奋的表现
有些致病因子可通过神经反射引起相应器官系统的功能代谢变化，
大出血致休克时，由于动脉血压降低，对颈动脉窦及主动脉弓处压力感受器的刺激强度减弱，使抑制性传入冲动减少。由此导致交感神经系统反射性强烈兴奋、外周血管收缩，在回升血压的同时可能导致组织缺血缺氧。
心身疾病（psychosomatic disease）
各种社会、心理因素，如长期人际关系紧张、心情抑郁、焦虑、烦恼等，也可通过目前尚不完全明确的机制损伤中枢神经系统而导致躯体疾病
二）体液机制

体液是维持机体内环境稳定的重要因素。疾病中的体液机制指致病因素通过改变体液因子（humoral factor））的数量或活性，引起内环境紊乱而致病的过程
体液因子的种类
全身作用的体液性因子（如胰岛素、胰高血糖素、组胺、儿茶酚胺、前列腺素、激活的补体、活化的凝血、纤溶物质等）
局部作用的体液性因子（如内皮素、某些神经肽等）
细胞因子（eytokines）.如白介素、肿瘤坏死因子等）
体液因子主要三种方式作用于靶细胞
1||| 内分泌（endocrine）
体内一些特殊的分泌细胞分泌的各种化学介质，如激素，通过血液循环输送到身体的各个部分，被远距离靶细胞上的受体识别并发挥作用;
2||| 旁分泌（paracrine）
某些分泌的信息分子只能对邻近的靶细胞起作用.如神经递质、某些血管活性物质（如一氧化氮、内皮素）等
3||| 自分泌（autocrine）
细胞对自身分泌的信息分子起反应，许多生长因子是以这种方式起作用（图1-3）
4||| 此外：内在分泌（intricrine）
内在分泌指相关分子在细胞内产生后，无需向细胞外分泌而直接在细胞 内起作用。
例如.甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）除通过上述经典方式影响远隔或近邻细胞的功能外，还可进入细胞核，调节细胞自身的功能。在应激条件下，内质网产生的caspase-12可通过内在分泌方式直接影响细胞核的功能。
5||| 图1-3
神经体液机制
举例，长期情绪紧张是高血压的危险因素的机制
1||| 长期紧张严重心理压力导致大脑皮质和皮质下中枢（主要为下丘脑）功能紊乱
此时，血管运动中枢反应性增强，交感神经兴奋，去甲肾腺素释放增加，小动脉紧张性收缩
2||| 交感兴奋可以刺激肾上腺素髓质，释放肾上腺素
导致心率加快，心输出量增加
3||| 交感兴奋还可引起肾小动脉收缩，促进肾素释放
激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致全身血容量增高
共同结果：升高血压
三）细胞机制

细胞是生物机体最基本的结构、功能单位，致病因素可损伤细胞的代谢、功能和结构，从而引起细胞的自稳调节紊乱。
有些因素（如外力、高温等）对细胞的损伤无选择性; 而另一些因素则有选择性地损伤细胞，肝炎病毒侵入肝细胞、疟原虫侵犯红细胞、汞中毒时主要损伤肾脏、MPTP 主要损伤多巴胺能神经元、人免疫缺陷病毒.HIV）感染主要破坏T淋巴细胞等。
机制尚未完全阐明，但常常涉及细胞膜和多种细胞器的损伤和功能障碍。
细胞膜上担负离子主动转运的各种泵失调时、 包括钠泵（Na2，K"-ATP酶）和钙泵（Ca2"，Mg-ATP酶）等，将导致细胞内外离子失衡，造成细胞内Na'、Ca2大量积聚、细胞水肿甚至死亡，最终导致器官功能障碍。
线粒体是细胞的能量发电站.很多病理因素可损伤线粒体.抑制三羧酸循环、脂肪酸的 β-氧化、呼吸链的氧化磷酸化耦联等产能过程，造成ATP生成不足或同时伴有过氧化物产生增多，细胞功能障碍甚至死亡。
四）分子机制

分子病是由遗传物质或基因（包括DNA和 RNA）的变异引起的一类似蛋白质异常为特征的疾病。
分子病举例：
1||| 酶缺陷引起的分子病，如蚕豆病
6-磷酸-葡萄糖脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrmgenase，G-6-PD）的基因缺陷所引起的溶血性疾病
正常时，G-6-PD通过生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NADPH），维持还原型谷胱甘肽（reduced glutathione hormone，GSH）的水平，达到保护红细胞免受氧化损伤。
当G-6-PD 缺乏时，红细胞不能提供足 够的NADPH以维持GSH的抗氧化作用。此时若进食新鲜蚕豆.可导致细胞膜的氧化损伤而产生溶血反应。
葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phsphorase）缺乏可引起糖原在肝、肾及小 肠等组织沉积，导致I型糖原沉积病（亦称Von Gierke病）。
2||| 血红蛋白异常引起的分子病
镰刀型细胞贫血
血红蛋白单基因突变，导致其分子中β-肽链氨基端第6位亲水性谷氨酸被疏水性缬氨酸取代，形成溶解度下降的血红蛋白S（hemoglobin S，HbS）。
此外，由于这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上 HbS的凝胶化使血液黏滞度增大，导致毛细血管阻塞.局部组织器官缺血缺氧，因而出现脾大、胸腹疼痛等表现
珠蛋白生产障碍性贫血
3||| 由受体异常引起的分子病
受体异常指由受体性质或数目的变化，使一些生物活性物质不能发挥作用而引起的病理过程
病因分类
遗传性受体病
自身免疫性受体病
受体数目改变疾病
4||| 由膜转运障碍引起的分子病
胱氨酸尿症（cystinuria）
胱氨酸尿症（cystinuria）.是由于遗传性缺陷导致肾小管上皮细胞对胱氨酸、精氨酸、鸟氨酸与赖氨酸转运障碍，导致这些氨基酸不能被肾小管重吸收而随尿排出，形成胱氨酸尿症
基因病
genopathy的概念，即由基因本身突变、缺失或其表达调控障碍引起的疾病。
此外，蛋白质本身翻译后异常折叠或修饰在无需基因变异条件下：构象病onformational disease）。
疯牛病，朊蛋白（prion）
克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease
总之，从分子医学的角度看，疾病时机体形态和功能的异常实质上是某些特定蛋白质结构或功能的变异所致，而蛋白质的结构和功能除受基因序列的控制外，还受细胞所处环境的影响。 因此，基因及其表达调控环境是决定身体健康或患病的基础。
第四节 疾病的转归
一、 康复
完全康复
疾病所致的损伤完全消失，机体功能代谢形态完全恢复正常
不完全康复
疾病所致的损伤得到控制，主要症状消失，机体通过代偿机制维持相对正常的生命活动，但是，此时疾病基本病理改变并未完全恢复，有些可留有后遗症sequelae 。
二、 死亡
心肺死亡
传统认为死亡过程四期
濒死期死期（agonal stage）
临床死亡期（stage of clinical death）
生物学死亡期（stage of biological death)。
心跳和呼吸永久性停止作为死亡的标准，即心肺死亡模式
脑死亡
定义，意义
脑死亡是整体死亡的标志。脑死亡是指全脑功能（包括大脑、间脑和脑干）不可逆的永久性丧失以及机体作为一个整体功能的永久性停止。
判断标准：
1||| 自主呼吸停止
（脑干是控制呼吸和心跳的中枢，脑干死亡以呼吸心跳停止为标准。然而.由于心肌具有自发收缩特性，在脑干死亡后的一定时间内还可能有微弱的心跳，因此，自主呼吸停止被认为是临床脑死亡的首要指标）。
2||| 不可逆性深昏迷
3||| 脑干神经反射消失（瞳孔散大或固定等）
4||| 脑电波消失
5||| 脑血液循环完全停止
意义
1||| 有利于判定死亡时间、确定终止复苏抢救的界线
2||| 为器官移植创造条件
3||| 节省卫生资源.减轻社会和家庭的经济和情感负担
与植物人鉴别
植物状态（vegetative state）：
指大脑皮层功能严重受损导致主观意识丧失 ，但患者仍 保留皮层下中枢功能 的一种状态。与脑死亡最根本的区别是植物状态患者仍 保持自主呼吸功能
临终关怀与安乐死
临终关怀（hospice care）
定义：为临终病人及其家属提供医疗、护理、心理、社会等方面的全方位服务与照顾，使病人在较为安详平静中接纳死亡
临终关怀8要素
1||| 减轻肉体和精神症状，减少痛苦
2||| 采取病人愿望的治疗手段，维护尊严
3||| 避免不恰当、有创的治疗
4||| 病人与人交流，提供家属充分时间相聚
5||| 给予病人尽可能好的生命质量
6||| 将经济负担减少的到最低
7||| 医疗费用告知
8||| 提供治丧方面的帮助
安乐死（euthanasia）
对不治之症的患者在濒死状态时，免除其精神和躯体上的极端痛苦，用医学方法结束生命的一种措施
02 基功
第一节 染色体畸变
一、 定义：多种因素（如环境变化、突变诱导剂、人为干扰等）影响下，染色体的结构和数目可发生变异，称为染色体畸变（chromosomeaberration）。
二、 染色体结构的改变
一）缺陷（deletion）
缺失指染色体失去了某区段，该区段所包含的基因也随之丧失。如果一对同源染色体只有一条发生缺失，而另外一条是正常，称为缺失杂合体。
缺失环（deletion loop），图2-1
基因的缺失，致使原来不应显性出来的一个隐性等位基因的效应显现了出来，则杂合体表现出假显性现象（pseduodominace）。
猫叫综合征（Cri-du-chatsyndrome，cat cry syndrom
第5号染色体短臂缺失（5p）所引起的一种染色体病。
其临床症状包括∶患儿在哭叫时出现高音调的猫叫样哭声，发音功能缺陷，小头、圆脸、眼距宽、耳位低等面容异常，智力发育迟缓。
二）重复（duplication）
重复指染色体上额外增加了与本身相同的某区段。
顺接重复如果重复区段上的基因排列顺序与原来相同，则称为顺接重复（tanderm duplication），如果重复区段上的基因排列顺序与原来相反，则称为 反接重复（reverse duplication）。发生在同一染色体的邻近位置，或者其他地方，即错位重复 displaced duplication），也可以发生在其他染色体上（图2-2）
三）倒位（inversion）
一个染色体的某一区段断裂了，倒转180°，重新又搭上去，这一现象称为倒位。倒位没有增加任何遗传物质，但改变了染色体上基因排列的顺序
倒位如果是发生在染色体臂内，倒位区段不包括着丝粒的，称为臂内倒位;倒位如果涉及两个染色体臂（如长臂和短臂），倒位区段包括着丝粒的，称为臂间倒位。
倒位杂合体在减数分裂时，两条同源染色体不能以直线形式进行配对，通常要形成一个圆圈（称为倒位环）。才能完成同源部分的配对。抑制或大大地降低倒位环内基因的重组。图2-3
染色体倒位可以发生在每条染色体，其中 以9号染色体发生率最高。倒位的遗传效应取决于重复和缺失片段的长短和所含基因。倒位片段越长，重复或缺失的部分就越短，形成 正常的配子或合子正常发育的可能性就越大，生育畸形儿的可能性就越大;反之，倒位片段越短，缺失或重复的片段就越长，配子或合子存活的概率就越小，就越容易流产。是造成自发性流产、不育的重要原因。对高危孕妇和适应证者，进行产前的细胞遗传学检查，分析有无染色体畸形，包括倒位，是生殖医学重要的诊断手段
四）易位（translocation）
1. 根据染色体发生断裂的次数，易位可 分为四种类型（
简单易位
一条染色体的末端发生断裂.搭到了另一条非同源染色体的末端
互相易位（reciprocal translocation）
两个非同源染色体的每一条都有断点，形成断片， 然后相互交换断片。这种易位最常见、重要。
移位易位
断裂的染色体片段插入到染色体的其他断裂位置上
复合易位
2. 定义：指一条染色体的一段搭到一条非同源染色体上去。缺失、重复和倒位主要表现在同源染色体内结构的改变，而易位发生在非同源染色体之间
三、 染色体数目的改变
一）染色体组
遗传学上将一个配子的染色体数，称为染色体组，用n表示。。染色体组指细胞中的一组非同源染色体，它们在形态和功能上各不相同.但是控制着一种生物生长发育、遗传和变异的全部信息。
细胞核中只含有一个完整染色体组的叫单倍体（haploid）），含有两个完整染色体组的叫二倍体（diploid），含有三个完整染色体组的叫三倍体（triploid）
二）整倍体变异
整倍体（euploid）变异指染色体数目的变化是以染色体组为单位的增减，是倍数性改变。超过两个染色体组的，统称多倍体（polyploid）。
多倍体可分为同源多倍体（antopolyploid）和异源多倍体（allopolyploid）。 来源相同并超过两个以上染色体组的个体称为同源多倍体。
三）非整倍体变异
染色体数目的变异，是增减一条或几条，染色体数目不是整倍数， 叫作非整倍体（aneuploid）变异
二倍体（2n））为标准，在此基础上增减个别几个染色体。2n-1表示与正常的二倍体相比，缺一条染色体，被称为"单体（monosomic）";2n+1表示与正常的二倍体相比。多一条染色体，被称为"三体（trisomic）
出现在卵裂期或以后，就有可能形成不同基因型细胞所组成的个体， 也就是形成嵌合体（mosaic））。
唐氏综合征（Down syndrome，先天愚型，21三体综合 征），是小儿最为常见的由常染色体畸变。
患儿具有特殊的面貌，如眼距宽，鼻根低平，眼裂小，眼外侧上斜，有内眦赘皮，外耳小，舌胖，常伸出口外，流涎多;身材矮小，发育迟缓，智力低下，平均寿命很短
特纳综合征（Turner syndrome）是常见的女性性染色体异常疾病.也称先天性卵巢发育不全。
身材矮小.原发性闭经，性幼稚，蹼颈，后发际低，宽乳距，肘外翻是本病的主要临床特征。常见的核型是45.X.即前述的单体（monosomic）。单一的X染色体来自母亲，失去的X染色体由父亲的精母细胞性染色体不分离造成。
第二节 基因突变
一、 基因突变的概念
细胞在生长、复制以及与外界环境接触过程中随机 发生的突变称为自发突变（spontaneous mutation）
使用某些化学物质和物理辐射作为诱变剂（mutagen）可增加突变发生的频率，这类突变称为诱发突变（induced mutation）
二、 基因突变的分类
一）根据突变最初发生的细胞分类
1. 生殖细胞突变（germ-line mutation）
2. 体细胞突变（somatic mutation）
二）根据突变导致的生物学效应分类
1. 基因突变具有致死性
2. 部分功能丧失
3. 隐性突变
4. 有益突变
三）根据突变对氨基酸序列的影响分类
1. 同义突变（synonymous mutation）
称为沉默突变（silent mutation），指该碱基的替换 未改变所编码的氨基酸序列。
2. 错义突变（missense mutation）
指该碱基的替换改变了氨基酸序列，影响蛋白质功能
3. 无义突变（nonsense mutation）
指某个氨基酸的密码子改变为终止密码子，从而使肽 链提前终止，其蛋白质产物通常是没有活性的。
4. 移码突变（frameshift mutation）
在正常的 DNA分子中，某位点插入或者缺失的碱基数目为非3的倍数.造成该点之后的蛋白质三联体密码子阅读框发生改变，从而使一系列基因编码序列产生移位错误的改变，这种现象被称为移码突变。
三、 基因突变的分子机制
分子结构看基因突变分三种
1. 突变仅发生在DNA的单个碱基上，即点突破（point mutation）
点突变既可指单个碱基被另一个碱基替换，也可指原序列中插入了或丢失了一个脱氧核糖核酸分子
碱基替换中最常见的是转换（ransition）.即一种嘧啶（A或T）被另外一种嘧啶代替，或一种嘌呤（G或C）被另外一种嘌呤代替。较少见的是颠换（transversion），指嘧啶被嘌呤代替，或者嘌呤被嘧啶代
2. 突变主要是改变了一组小的重复序列单元的重复次数
在基因组中存在一些短串联重复序列，特别是基因或其侧翼序列中的三核苷酸重复，在一代代传递过程中可出现重复次数逐渐增加，又称为动态突变（dynamic mutation）。
3. 移动基因引起的突变，以及外源DNA序列插入引起的突变
一）点突变的发生机制
细胞核内的 DNA受到损伤之后，会诱发细胞内的SOS 系统对损伤部位进行修复。在修复过程中，原本很严格的 DNA复制原则可能会"放松"一些，一些碱基突变由此而出现。碱基置换∶某些化学物质和DNA分子上的碱基的结构类似，且能够与正常的 DNA碱基配对，它们在某些条件下能够置换正常的碱基。
正常情况下，机体自发突变的频率非常低，10°~10*个细胞中可能有一个细胞发生突变。最 常见的机制是脱嘌呤（depurination）和脱胺基（deamination）作用
一个哺乳细胞在20小时的范围内，其DNA可丢失 10000个嘌呤。由于细胞内有完备的 DNA修复系统，脱嘌呤一般不会造成突变，但偶尔会形成突变。
胞嘧啶（C）脱氨基之后成为尿嘧啶（U），如果不及时修复，U将与腺嘌呤（A）在复制中配对，从而形成G-C.到A-T的颠换。研究发现，脱氨基是疾病组织点突变热点
.活性氧物质如超氧化物自由基、过氧化氢、羟自由基等（它们是有氧代谢的副产物），对 DNA 可造成氧化性损伤，形成突变
影响因素
DNA分子的互变异构体，碱基G的烯醇式能够与碱基T形成配对
5-溴尿嘧啶（5-BU）是碱基T的类似物
亚硝酸作为诱变剂使C突变为U。
中波紫外线对 DNA 的直接损伤
着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，Xp）是一种常染色体显性遗传病，该病的特点为曝光 部位极易发生皮肤癌或良性表皮肿瘤如脂溢性角化病等
黄曲霉素 B1（aflatoxin B1）强致癌物
二）动态突变的发生机制
从动态突变到疾病发生需要一个逐渐累加的过程，只有当重复拷贝数超过某一阈值时，才在染色体上出现脆性位点或者表现出病症。多种疾病的发生机制与动态突变有关，如∶脆性X染色体综合征、强直性肌营养不良、遗传性脊髓小脑性共济失调、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、孤独症等
动态突变经常发生在三核苷酸重复序列处，其可能的机制是这些重复在 DNA复制过程中容易形成"滑动误差"，特别是当这些三核苷酸重复超过50次之后.这可能是 DNA复制检测系统的阈值，超过这个阈值，检测系统将无法保证复制的准确性
三）移动基因引起的突变以及外源DNA序列插入引起的突变
移动基因（movabhle gene）又叫转位因子（transposable element）。由于它可以从染色体基因组上的一个位置转移到另一个位置，甚至在不同的染色体之间跃迁，有时也形象地称之为跳跃基因（jumping gene）
转座子是由几个基因组成的特定的 DNA片段茎环结构 ，而且往 往带有抗生素抗性基因
四、 基因突变与相关疾病
一）生殖细胞突变是单基因遗传病的主要病因
二）体细胞突变在肿瘤的发生机制中占据重要位置
1. 癌基因RAS的突变机制
2. 体细胞突变在肿瘤组织中常见
三）基因突变是遗传异质性的分子基础
1. 遗传异质性（genetic heterogeneity）
遗传异质性指表型一致的个体或患有同种疾病的个体具有不同的基因型。由于遗传基础不同，他们的遗传方式、发病年龄、病程进展、严重程度和预后都可能不同。
2. 视网膜色素变性
3. 肿瘤的瘤内异质性
瘤内异质性是癌细胞克隆进化选择过程中逐渐形成的多样性。
第三节 基因组不稳定性
一、 定义：
基因组（genome）指生物体遗传信息的总和。
基因组不稳定性（genomic instability）是生物界普遍现象，可造成染色体畸变和基因突变，是多种人类疾病发生的重要分子机制。
二、 基因组不稳定性的表现形式
1. 微卫星不稳定性（microstatellite instability，MSI）
基因组中微卫星 DNA重复序列的增加或减少所导致的遗传性改变。微卫星是由2~6个核苷酸单元组成的串联式DNA重复序列，又称短串联重复序列（Short tandem repeat，STR。
2. 染色体不稳定性（chromosome instability）
3. 脆性位点（fragile site）与姊妹染色单体交换（sister chromatid exchange，SCE）
脆性位点是指染色体上易于形成缺口或断裂的非随机性特定位点，其频率的增高反映了基因组不稳定性的增加。
姊妹染色单体交换是染色体同源座位上复制产物间的相互交换，是 同一染色体的两条单体之间发生的一类特殊的同源重组
4. DNA损伤
5. 表现遗传变异（epigenetic variation）
是指在 DNA序列没有变化的情况下，而发生的DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质构象变异等表观修饰（epigenetic modification）改变
三、 基因组不稳定性诱发因素
一）遗传因素
DNA复制和修复过程中的关键分子突变导致染色体不稳定性显著增加，造成全身多系统的损害和肿瘤易感性增加，称为基因组不稳定综合征（genomic instability syndrome）
二）环境因素
1. 遗传毒性和遗传外毒性
遗传毒性（genotoxicity）是指对基因组的损害能力，包括细胞 DNA 直接或间接的损伤，其毒理效应主要表现为三个方面∶致突变、致畸和致癌。
遗传外毒性（epigenetic toxicity））是指无核苷酸序列变化的表观遗传修饰的改变，有两大类的表观遗传修饰在决定基因的表达调控中起着重要作用∶组蛋白的乙酰化和胞嘧啶的甲基化。
2. 理化因素
1||| 内源性因素
由细胞代谢的产物和 DNA复制、重组过程中发生的常规性 错误所导致，如正常代谢的副产物活性氧分子（自由基）和 DNA的自发性损伤
2||| 外源性因素
∶a.来自太阳的紫外射线;b.电离辐射;c.烷化剂;d.碱基类似物、修饰剂;e.影响 DNA甲基化的化学试剂，如丁酸、溴苯等。
四、 基因组不稳定性与相关疾病
脆性X 染色体相关性震颤/共济失调综合征（fragile X tremor/ataxia syndrome，FXTAS）
第四节 基因表达异常
一、 基因的表达调控异常与相关疾病
一）基因表达异常导致蛋白质“量”的紊乱
基因表达（gene expression）指细胞在生命过程中把储存在 DNA序列中的遗传信息经过转录和翻译，合成具有生物活性的蛋白质分子，发挥特异生物学功能和生物学效应的过程。
血红蛋白异常导致的疾病叫血红蛋白病
镰状细胞贫血（sickle cell anemia），由β 转录调控 珠蛋白基因突变引起的血红蛋白肽链分子结转录初产物 RNA 构异常（质的改变）
珠蛋白生成障碍性贫血（thalassemia），由珠蛋白基因表达异常、四条肽 转录后加工调控 细胞核链数量和组成变异引起（量的改变）。
二）基因表达调控是多层次的复杂过程
1. 基因表达调控（gene expression regulation） 是高度有序的多级调控过程.包括基因水平、转录水平、蛋白质翻译水平及蛋白质翻译后水平 等多个层面的调控（图2-17），这些调控层面均可以引起细胞内所表达蛋白质"量"的改变，转录调控是最主要的调控。
2. 图2-17 真核生物基因表达在不同水平上的调控
3. 分类
1. 基因组DNA水平的调控
基因组 DNA水平的调控包括整条染色体或染色体部分区段 的丢失或扩增所导致的基因拷贝数变化，从而引起基因表达水平改变。
2. 转录水平的调控
最关键、核心的环节。转录水平的调控是由顺式作用元件（cis-acting element）和反式作用因子（trans-acting factor）相互作用完成的。顺式作用元件是基因所处染色体区段上、下游特定的DNA序列，反式作用因子指细胞核内与基因表达调控有关的一些蛋白质因子。
顺式作用元件指存在于DNA 分子上的一些能影响基因表达但不编码新的蛋白质和RNA的特殊 DNA序列，又称为基因表达调控序列，按照功能分为启动子（promoter）、增强子（enhancer）和沉默子（silencer）等。
反式作用因子又叫转录因子（transcription factor），，是存在于真核生物的细胞核内的一类蛋白质，能识别启动子、启动子近侧元件和增强子中的特异靶序列
3. 转录后水平的调控
mRNA前体的选择性剪接（alternative splicing）指从一个mRNA前体中通过不同的剪接方式，选择不同的剪接位点组合，产生不同的mRNA异构体的过程，是转录后调控的重要环节。
4. 蛋白质翻译水平的调控
蛋白质合成翻译阶段的调控主要是蛋白质合成起始速率的 调控和 mRNA的识别。
5. 蛋白质翻译后水平的调控
1||| 蛋白前体剪接加工成为成熟蛋白质，新生蛋白质的正确折叠，肽链中氨基酸的共价修饰，影响质
2||| 新生蛋白的分拣、定向运输、定位至特定的部位，影响空降特异性
3||| 蛋白质的程序性降解，控制蛋白质的寿命和表达水平，影响量
4. 蛋白质的降解途径主要包括溶酶体途径和泛素-蛋白酶体途径
二、 表观遗传学修饰异常与相关疾病
一）表观遗传学（epigenetics）修饰也可调控基因表达水平
一类是传统意义上的遗传信息，即 DNA序列所提供的信息，它提供 了生命活动所必需的所有蛋白质的全部核苷酸序列;
另一类是表观遗传学信息，它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令，确保基因表达在时间和空间上的有序性。机制主要包括 DNA甲基化（methylation）和组蛋白修饰（histone modification）两个方面。
二）DNA高甲基化抑制基因的表达
三）组蛋白高乙酰化能增强基因表达
四）表观遗传学修饰异常与疾病
魏二氏综合征（Beckwith-wiedemamn syndromes， BWS）
BWS临床表现为普遍的过度生长，如胚胎和胎盘过度增生，伴随巨舌和巨大内脏，儿童期易发生肿瘤。其主要致病原因是11号染色体上的IGF2和 CDKNIC两个基因组印记基因（genomic imprinted gene）的错误表达
基因组印记.是指∶配子或合子胚胎期时的染色体修饰所产生的一种基于亲本来源的表观遗传学基因标记.从而使子代体细胞优先表达父方（或者是母方）的等位基因
三、 非编码RNA调控异常与相关疾病
一）非编码RNA的分类
1. 微小RNA（microRNA）
2. 长链非编码RNA（IncRNA）
3. piRNA
二）非编码RNA的调控异常与相关疾病
1. 非编码RNA影响染色体结构
（1） 端粒
端粒RNA生物学功能
1||| 参与端粒结构构成
2||| 抑制端粒酶活性参与端粒长度调节
3||| 参与细胞分化和发育
4||| 导致端粒丢失和DNA损伤
端粒（telomere）∶端粒是存在于真核细胞染色体末端由一定长度串联重复 DNA 序列构成的特殊结构.通过防止染色体末端DNA被识别为 DNA损伤位点而起到保护染色体的功能，从而维持基因组完整性和稳定性。
（2） 染色体脆性位点
染色体脆性位点是基因扩增和外源 DNA整合的热点区域.是致突变 剂、致癌剂作用的靶子，可能增加个体对肿瘤的易感性
2. 非编码RNA在转录水平调控基因表达
3. 非编码RNA在转录后水平对调控基因表达
（1） 长链非编码RNA在转录后水平对基因表达的调节
（2） microRNA参与基因的转录后调控
1）当miRNAs和靶基因mRNA的3'-UTR几乎完全配对时
2）大多数miRNAs与靶基因不完全互补，不足以产生特异性断裂
4. 非编码RNA参与基因的表观遗传修饰
（1） lncRNA参与的表观修饰调节
（2） miRNA参与基因的表观修饰调节
（3） piRNA参与转座子基因的甲基化调节
5. miRNA与肿瘤
（1） 致瘤性miRNA
在 miRNA家族中，有些 miRNA具有类似癌基因功能，这部分 miRNA称为致瘤性 miRNA（onco-miRNA），其过表达或持续活化将直接导致肿瘤的发生发展。miR-21
（2） 抑瘤性miRNA
在 miRNA家族中，有些miRNA具有类似抑癌基因功能，这部分 miRNA 称为抑瘤性 miRNA（tumor suppressor miRNA）。let-7，Ras蛋白
小结
导致基因功能紊乱的原因主要来自两个方面∶大的层面讲是染色体结构和数目的异常;小的层面讲是基因突变、表达调控异常。
基因突变指DNA序列上的改变。随时随地可能发生突变，是生物进化的基础。基因突变发生的分子机制比较复杂，一方面是不良环境因素（如紫外线、黄曲霉素B1）的诱导，另一方面是细胞内DNA损伤修复机制的缺陷。
动态突变经常发生在三核苷酸重复序列处，其可能的机制是这些重复在 DNA 复制过程中容易形成"滑动误差"。从动态突变到疾病发生需要一个逐渐累加的过程，只有当重复拷贝数超某一阈值时，才在染色体上出现脆性位点或者表现出病症。
转位因子能够引起插入突变，使插入位置出现新基因，引发回复突变或染色体畸变，造成同源序列整合，促进进化等。
病毒DNA可以整合进入到宿主细胞基因组引起宿主细胞基因组不稳定，导致染 色体的倒位、易位、缺失以及重排。
基因组不稳定性是生物界的普遍现象，是造成染色体畸变和基因突变的内在机制。 基因组不稳定性是人类某些重大疾病，如早老症、癌症和基因组不稳定综合征发生的分子机制。基因组不稳定性的表现形式主要有∶微卫星不稳定性、染色体不稳定性、脆性位点与姊妹染色单体交换、DNA损伤、表观遗传变异。
基因表达异常导致蛋白质"量"的紊乱。基因表达调控包括多个层次∶DNA水平、转 录水平、蛋白质翻译水平、蛋白质翻译后水平等。顺式作用元件和转录因子是基因表达调控的核心因素。大部分疾病的发病机制中都存在基因表达异常，并引发下游的信号通路异常。表观遗传学修饰也可调控基因表达水平，并且该调控机制出现异常可导致多种疾病。
03 细功
第一节 细胞增值异常与疾病
一、 细胞周期概念
细胞周期是指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程，所需的时间叫细胞周期。细胞周期分为间期与分裂期两个阶段
细胞增殖（cell proliferation）是通过细胞周期（cell cycle）来实现的。细胞周期是大量的调节蛋白调节下，一个细胞在经过有丝分裂，按特定顺序发生的事件后最终产生两个子细胞。这一过程的核心是周期素依赖性激酶（cyclindependent kinase，CDK）和周期素（eyclin）。
一）间期
三个时段: G1期、S期和 G2期
二）有丝分裂期
有丝分裂期是一个连续变化的过程分为前期、中期、后期、末期四个时段。
丝分裂（mitosis）需经前期（prophase）、中期（metaphase）、后期（anaphase）、末期（telophase）四个时段，是一个连续变化的过程
二、 细胞周期的分子调控机制
一）CDK对细胞周期发挥着重要的调控作用
1. CDK及其作用
CDK是一组蛋白激酶的统称，主要参与细胞周期调节、转录调节和mRNA加工，可使其底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化修饰，并通过与周期素结合而被活化，并形成周期素依赖性激酶复合物。 
是一组蛋白激酶的统称，主要参与细胞周期调节，另外还参与转录调节和 mRNA加工。其蛋白水平在细胞周期中保持稳定（这与周期素不同）。
CDK 可使其底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化修饰。CDK 通过与周期素结合而被活化，并形成周期素依赖性激酶复合物（cyclin-dependent kinase complex）。
2. CDK与细胞周期
（1） G1/S期过渡的调控
此过程受到周期素 D/CDK4/6 调控。
（2） S期的调控
周期素A、周期素E 和CDK2参与此期的调控。细胞进入S期需要周期素 A/CDK2。CDK2 对于减数分裂是必需的。
（3） G2/M期的调控
在高等真核细胞生物，G2期向 M期过渡的完成需要两种周期素，A2 和B1，它们与CDK1相互配合。
二）细胞周期素通过活化CDK调控细胞周期
•周期素是可通过活化CDK来调控细胞周期的蛋白家族。周期素在细胞内的数量随细胞周期发生变化并以此得名。 •周期素可分为两类: Ø1.G1/S期周期素： ü周期素A/CDK2、周期素D/CDK4、周期素D/CDK6、周期素E/CDK2（调控G1/S期过渡） Ø2.G2/M期周期素： ü周期素B/CDK1（调控S期到G2期进程）
表3-1 细胞周期不同时段发挥作用的周期素和 CDK
周期素是可通过活化 CDK 来调控细胞周期的蛋白家族。周期素在细胞内的数量随细胞周期发生变化并以此得名。周期素本身没有酶活性。
周期素可分为两类:
1.G1/S 期周期素：
周期素 A/CDK2 、周期素 D/CDK4 、周期素 D/CDK6 、周期素 E/CDK2 （调控 G1/S 期过渡）
2.G2/M 期周期素：
周期素 B/CDK1 （调控 S 期到 G2 期进程）
三）CKI对细胞周期发挥负调控作用
CDK的活性受到细胞周期抑制性蛋白的拮抗，这些蛋白被称为CDK抑制因子（CDK inhibitor, CKI）。CKI可与CDK结合，也可与CDK-周期素复合物结合，从而调控CDK的活性。
已经发现2个家族CKI，即INK4家族和Cip/Kip家族。
细胞周期中存在着控制点。控制点可使细胞周期发生暂时停滞（arrest）以允许编辑和修复遗传信息，从而保证每个子细胞接受与亲代细胞相同的全套遗传信息。在细胞周期中有两类主要的控制点，即限制点（restriction point，R）和检验点（checkpoint）。
四）细胞周期检验点
1. 已被阐明检验点包括 DNA损伤检验点和纺锤体检验点
G1/S检验点
G1/S检验点，DNA损伤引起的细胞周期停顿是p53依赖性
S期检验点
G2/M检验点
当 DNA损伤发生在G2期时，细胞会出现细胞周期停顿，不能进入有丝分裂期。
其机制在于∶CDK1 发生抑制性磷酸化而处于无活性状态.或 CDK1-周期素B复合物被羁留于细胞核外。
纺锤体检验点
2. R点之后的细胞周期中存在其他的控制点称为检验点。检验点使细胞周期进程暂停以提供时间进行 DNA 修复或者促使细胞发生凋亡。
限制点（restriction point，R）
限制点被定义为G1阶段中细胞周期进程不能逆返的时间点，跨过此点之后细胞即真正进入细胞周期。在该控制点起实质作用的是生长抑制因子 Rb。
三、 细胞增殖及其生长因子对增殖的影响
一）细胞增殖是细胞数目增加的过程
细胞增殖是通过细胞对等分裂产生与母细胞遗传特性相同的子细胞，使细胞数目增加的过程。细胞数量的增加是通过细胞分裂过程实现的。 细胞分裂的方式有3种： 无丝分裂 有丝分裂—主要的增殖方式 减数分裂
细胞增殖（cell proliferation）是通过细胞对等分裂产生与母细胞遗传特性相同的子细胞，使细胞数目增加的过程。
二）生长因子可影响细胞增殖过程
生长因子首先与细胞膜上的相应受体结合，将生长信号跨膜传递给胞浆内蛋白，后者通过信号分子的级联反应最终使转录因子转移至细胞核内。
四、 细胞异常增殖与疾病
细胞增殖保持正常状态，是生命活动正常运行的重要保障之一。在病理情况下，细胞增殖会出现异常，表现为细胞增殖过度或细胞增殖不足。细胞增殖异常本质上是细胞周期调控出现了异常。 细胞增殖过度—肿瘤、家族性红细胞增多症 细胞增殖不足—再生障碍性贫血
一）肿瘤
二）再生障碍性贫血
再生障碍性贫血（aplastic anemia）是骨髓造血组织显著减少而引起造血功能衰竭所产生的贫血。
三）家族性红细胞增多症
第二节细胞分化异常与疾病
一、 细胞分化及其特征
一）分化是细胞功能专业化演化的过程
细胞分化可定义为由受精卵产生的同源细胞在形态、功能和蛋白质合成方面发生稳定型差异的过程。
细胞分化（cell diffrentiation）是指从专业化程度低的细胞类型（le specialized cell type）向专业化程度高的细胞类型（more specialized cell type）转变的过程。
与母细胞相比，在形态、结构、功能上有了稳定型差异的细胞即成为分化细胞（differentiated celI
二）细胞分化具有明显的时空特征
一种细胞在不同的发育阶段中可以衍生出不同的形态和功能，这是时间上的分化。 同源细胞一旦分化，由于各种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，出现形态上的差异和机能上的分工，产生不同的细胞类型，这称为空间上的分化。
二、 细胞分化的调控及其机制
一）细胞分化过程是通过信号通路活动调节基因表达水平来完成的
1. 诱导induction
是指某细胞或组织发出的信号影响另一细胞或组织的发育命运的信 号级联过程。
2. 细胞的不对称分裂asymmetric cell division
3. 基因的差异表达
个体发育过程中，细胞内的基因存在按着一定的程序、有选择的相继激活表达的现象，这被称为基因的差异表达（differential expression）或顺序表达（sequential expression）
根据基因组内基因的表达与维持细胞最低生存状态的关系分为两类。
一类是管家基因（house-keeping gene），是维持细胞最基本生命活动所必需的，它们编码产生生命活动所必需的结构和功能蛋白质。
另一类是奢侈基因（luxury gene）.是指编码决定细胞性状的特异蛋白的基因，这类基因对细胞自身生存并不是必需的，而是对决定细胞的性状所必需的。
二）FD的表达受到多种因子的调控
命运决定子（fate determinant， FD）
1. 同源框基因
含有同源框的基因被称为同源框基因（Hox gene）
2. DNA甲基化
NA甲基化是指组成 DNA的某一碱基发生甲基化。多见于 G-C序列中。
三、 细胞分化的调控异常与疾病
肿瘤细胞的一个共同特征是其在体内或在培养的适宜条件下不能完成分化过程，而只是保持持续增殖。
第三节 细胞死亡与疾病
一、 细胞死亡形式

一）非程序性死亡
指细胞在受到环境中的物理或化学刺激时所发生的细胞被动死亡。 非程序性细胞死亡是一种被动的细胞过程，各种细胞信号通路抑制剂不能阻断这种死亡。细胞坏死时，细胞膜破坏，细胞及细胞器水肿，但染色质不发生凝集 。
非程序性细胞死亡是指细胞在受到环境中的物理或化学刺激时所发生的细胞被动死亡，通常被认为是坏死。非程序性细胞死亡是一种被动的细胞过程，各种细胞信号通路抑制剂不能阻断这种死亡。细胞坏死时，细胞膜破坏，细胞及细胞器水肿，但染色质不发生凝集。
二）凋亡是一种典型的Caspase依赖性的程序性细胞死亡
按照死亡机制对程序性细胞死亡进行分类，可分为Caspase依赖性细胞死亡和Caspase非依赖性细胞死亡。凋亡是一种典型的Caspase依赖性的程序性细胞死亡。
细胞凋亡和坏死的差异
二、 细胞凋亡的形态学与生物化学特征
一）细胞凋亡的形态学特征

1. 细胞皱缩、变圆
2. 细胞质浓缩，细胞器排布紧密 ;染色质浓缩、呈块状分布于核膜边缘，此过程称为固缩 pyknosis。
3. 核膜断裂，核内的DNA也发生断裂，形成染色质小体
4. 细胞膜芽突，水泡化
5. 凋亡小体
膨出与细胞分离.使细胞化解为数个囊泡，其中裹挟部分细胞内成分，变成凋亡小体（apoptotic hody）。
二）细胞凋亡的生物化学特征
1. 内源性核酸内切酶激活与DNA的片段化
2. 凋亡蛋白酶
凋亡蛋白酶（cysteine-containing aspartate-specific protease，Caspase）是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用、其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶，又称半胱天冬酶。
caspase的功能涉及多方面
1||| 灭活凋亡抑制蛋白，如Bcl-2
2||| 直接作用于细胞结构并使之解体，如
3||| 分解与细胞骨架构成相关的蛋白
4||| 瓦解核结构成核碎片
5||| 裂解细胞周期蛋白、其他caspase和凋亡小体
6||| 将磷脂酰丝氨酸暴露于细胞表面
3. 其他生化变化
线粒体内膜的跨膜电位降低、呼吸链受损，ATP生成减 少，细胞活性氧（reactive oxygen species，ROS）增多。
三、 细胞凋亡的生物学过程及其调节机制
一）细胞凋亡的诱因
1. 细胞外部信号
某信号分子启动凋亡的作用称为正向诱导（positive induction），而某信号分子 主动遏制或抑制凋亡的作用称为负向诱导（negative induction）。
2. 细胞内部信号
二）凋亡生物学过程的四个阶段

1. 死亡信号触发阶段
受体介导或非受体介导
2. 信号整合与调控阶段
信号转导、激活转录因子、耗尽 ATP
诱导凋亡相关基因、释放Ca"
3. 凋亡的执行阶段
凋亡主要的执行者是核酸内切酶和Caspase，前者彻底破坏细胞生命活动所必需的全部指令，后者导致细胞结构的解体。同时.细胞表面出现吞噬识别标志（磷脂酰丝氨酸）。
4. 凋亡细胞吞噬清除阶段
细胞分解、DNA降解 表达巨噬细胞识别分子
5. 上述全过程需时数分钟至数小时不等。从凋亡信号转导到凋亡执行的各个阶段都有负调控因子存在，以形成完整的反馈环路，使凋亡过程受到精确、严密的调控。
三）细胞凋亡的发生机制
1. 细胞凋亡的发生机制
（1） 机制复杂，原因概括几方面
1||| 构成生命体的细胞种类的多样性
2||| 引发凋亡的诱导因素的多样性
3||| 在同一类细胞同时存在多种生命活动过程
4||| 凋亡诱导因素引发的细胞信号传递、调控过程的网络性
（2） 依赖Caspase的凋亡机制
1）线粒体的调控
2）直接信号传递
3）粒酶B
（3） 不依赖Caspase的凋亡机制
2. 细胞凋亡的调节
（1） Caspase
（2） Caspase的天然抑制剂
（3） 死亡受体
（4） 死亡受体信号的抑制因子
（5） Bcl-2相关蛋白
Bcl-2抗凋亡机制
1||| 直接氧化作用
2||| 抑制线粒体释放促凋亡蛋白
3||| 抑制Bax和Bak的促凋亡作用
4||| 抑制凋亡相关酶Caspases激活
5||| 维持细胞钙稳态
四、 细胞凋亡与疾病的关系及在疾病防治中的意义
一）细胞凋亡不足可引起肿瘤、自身免疫病等
1. 肿瘤
2. 自身免疫病
二）细胞凋亡过度参与了退行性病变等疾病的发生
1. 心血管疾病
（1） 心肌缺血/心肌梗死与凋亡
（2） 心力衰竭与凋亡
2. 神经元退行性疾病
三）细胞凋亡在疾病防治中具有重要意义
1. 合理利用凋亡相关因素
凋亡诱导因素是凋亡的始动环节，人们正尝试将这类因素直接 重 用于治疗一些因细胞凋亡不足而引起的疾病
2. 干预凋亡信号转导
as/FasL 信号系统是重要的凋亡信号转导系统之一，
3. 调节凋亡相关基因
促凋亡基因如 p53.以诱导癌细胞凋亡而发挥抑癌作用
4. 控制凋亡相关的酶
酸内切酶和 caspase 是调控细胞凋亡最为关键的酶、若抑制或提 高它们的活性，可调控细胞凋亡速率而影响相关疾病。
5. 防止线粒体跨膜电位的下降
第四节 细胞自噬与疾病
一、 细胞自噬及其生物学意义
一）细胞自噬的过程
细胞自噬（autophagy或autophagocytosis）是指细胞利用溶酶体降解自身成分，包括细胞质以及细胞器的过程。
细胞自噬的发生通常是细胞在遇到营养缺乏、不良折叠的蛋白、氧化应激、离子射线及毒物等不利情况下采取的一种适应性反应。
二）细胞自噬的生物学意义
1. 细胞自噬是受到高度调控的过程，正常情况下，帮助维持合成、降解和细胞产物循环之间的平衡，在细胞增长、发育和稳态中发挥作用
2. 应激功能
胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。
3. 防御功能
细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬市一定的防御作用
4. 维持细胞稳态
骨骼肌和心肌，细胞自噬可能有特殊的"看家"（house keeping）功能，帮助细胞质内的成分，包括线粒体.进行更新
5. 调节生长发育
一侧肾切除后的生长自噬减弱，胚胎发育
6. 控制细胞死亡及癌症
7. 延长寿命
二、 细胞自噬过程及其调节机制
一）细胞自噬的类型

细胞自噬是细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成囊泡的过程。主要分为三种类型
1. 大自噬（macroautophagy）
2. 小自噬（microautophagy）
3. 分子伴侣介导的细胞自噬（chaperon mediated autophagy，CMA）
二）细胞自噬的理论模型

1. 模型1：脂质递送/从头合成
2. 模型2：小泡转运
3. 模型3：膜囊装配
4. 模型4：膜重构/延展
三）细胞自噬的信号调控
四）IM/AP形成中的相关分子及其作用机制
1. ULK1 ULK2对IM/AP的诱导调控
2. III类PI3K复合物I
3. 泛素相关的Atg5~12和Atg8-PE系统
4. 跨膜蛋白Atg9
三、 细胞自噬与疾病
细胞自噬调节异常可在许多病理情况下出现，如癌症、肌肉病变、神经退行性变以及细菌感染。
一）细胞自噬过程可影响肿瘤的发生发展
二）细胞自噬与神经元退行性变疾病有密切的关系
三）细胞自噬是机体抵抗病原微生物感染的重要机制
第五节 细胞信号转导异常与疾病
一、 细胞信号转系统
一）细胞信号及其类型
细胞信号转导系统（signal transduction system）由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。
在细胞通讯系统中，细胞或者识别周围环境中存在的各种化学和物理信号，或者识别与之相接触的细胞，并将其转变为细胞内各种分子活性的变化，从而改变细胞的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞凋亡，这种针对外源信息所发生的细胞应答反应全过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。
包括
1. 物理信号
2. 化学信号（配体 ligand）
1||| 可溶性的化学分子
2||| 气味分子
3||| 细胞外机制成分和与质膜结合的分子在
1.激素、生长因子、神经递质、细胞因子等是体内重要的信号分子
（1） 激素（hormone）
（2） 生长因子（growth factor）
（3） 神经递质（nerve mediator）
（4） 细胞因子（cytokine）
（5） 趋化因子（chemokine）
（6） 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）
（7） 神经营养因子（neurotrophin，NT）
2.各种病原微生物的侵袭和环境变化都可刺激细胞信号转导系统
二）细胞受体的概念、分类及其生物学功能
1. 细胞受体
细胞受体是指存在于细胞膜或细胞浆中、可结合信号分子的蛋白质。
指能与信号分子结合并介导细胞特异性反应的生物大分子，受体是存在于细胞膜或细胞内的生物大分子物质（多数为蛋白质，个别为糖脂），能识别特异性的信号分子并与之结合，将信号传递到细胞内部，使细胞对外界刺激产生相应的效应
与受体结合的分子被称为配体（ligand）
受体的特点
1.多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配基结合的区域和产生效应的区域;
2.当受体与配基结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应;
3.受体与配基间的作用具有三个主要特征：
①特异性；
②饱和性；
③高亲和力。
细胞表面受体通常由与配基相互作用的细胞外结构域（extra-cellular domain）、固定受体在细胞膜上的跨膜结构域（transmembrane domain）和起信号传递作用的胞内结构域（intra-cellular domain）三部分组成
有些脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等能直接通过脂质膜而进入细胞，与胞内受体结合发挥信号传递作用。
2. 细胞受体分类
细胞膜受体
（1） 配基门控性离子通道受体（ligand-gated ion channel receptor）

1.是一类自身为离子通道的受体；
2.开放或关闭直接接受化学配体的控制，即配体门通道（ligand-gated channel）；
3.主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。
（2） G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）
一条多肽链，7次α螺旋跨膜； 信号分子与受体的细胞外部分结合； 受体的细胞内部分激活相邻的G蛋白； 感知：激素、神经递质、细胞因子、蛋白酶、核苷、脂质、气味分子、光等多种信号。  G蛋白 鸟苷酸结合蛋白 由α、β、γ三个亚基组成 可以激活腺苷酸环化酶系统（AC系统）产生第二信使cAMP
这类受体的信息传递过程可归纳为∶激素→受体→G蛋白→酶→第二信使→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物学效应。
（3） 跨膜受体（transmembranereceptor Tm）
酪氨酸蛋白激酶受体（protein tyrosine kinase, PTK）
•特异地催化底物蛋白质的酪氨酸残基磷酸化的蛋白激酶，在细胞生长，分化和转化的调节中起重要作用。 •受体酪氨酸蛋白激酶 •非受体酪氨酸蛋白激酶 Ø胞质酪氨酸蛋白激酶 Ø核内酪氨酸蛋白激酶
结构特点

1.跨膜糖蛋白，由一条或两条多肽链构成，包含一个跨膜螺旋结构。
2.分为三个区：
胞外区：配体识别和配体结合
跨膜区：高度疏水，一个α-跨膜螺旋
胞内区：功能区，催化部位，具有自磷酸化位点。
功能：与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。
胞内受体（intracellular receptor）

胞内受体（intracellular receptor）以可溶性蛋白形式存在于核浆或胞质中，能直接影响基因转录的胞内受体称为核受体（muclear reeptor）.而不直接影响基因转录的细胞内受体称为胞质受体。
1.核受体（nuclear receptor）
雄激素、雌激素、孕激素及甲状腺素受体位于核内：
配体进入细胞后，入核与核内受体结合，复合物可与DNA上反应元件结合，调节很多基因的表达。
核受体是主要的胞内受体.其本质上为一类配体依赖的转录调节因子，通常是单体.其氨基末端的氨基酸序列高度可变，长度不一，具有转录激活作用.有配基结合域。
2.胞浆受体
糖皮质激素受体位于胞浆中；
在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。
胞内受体主要参与脂溶性信号分子介导的信号反应
核受体相似的模块化结构
（1） N端调节结构域
（2） DNA结合结构域
（3） 铰链区
（4） 配基结合结构域
（5） C端结构域
三）受体介导的细胞信号转导过程
1. GPCR通过第二信使传递信号
活化的G蛋白亚基与受体脱离，作用于下游多种酶类，包括腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase.AC）、鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）、磷脂C（phospholipase C，PLC），通过这些酶类进一步生成第二信使分子，如cAMP、cGMP、IP3、DAG;和Ca2等，并发挥相应的生物学效应。
1.cAMP信号通路
腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase.AC）AC是一种12次穿膜糖蛋白.在Mg"或Mn2*的帮助下，AC.催化ATP形成cAMP。cAMP是细胞代谢中的第二信使，也是PKA的别构激动剂。
图3-25刺激性和抑制性激素受体通过 cAMP 对 PKA 通路调节
2.磷酸肌醇信号通路
磷脂酶phospholipase C，PLC
当细胞外信号分子与细胞膜表面GPCR结合后，位于浆膜侧的 PLC被激活。PLC将磷脂酰肌醇4.5-二磷酸（PIP2）水解成IP3 和DAG两个第二信使，IP3能够与滑面内质网和粒体膜表面受体结合，使Ca通道开放。DAG可激活蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC），继 而磷酸化许多其他蛋白，引发一系列生物学效应。
2. RTK是生长因子介导细胞信号的关键跨膜受体
RTK是单次跨膜受体介导信号过程的典型代表，可以单独完成跨膜信号传递，而不需要第一信使的参
3. 两型核受体在细胞内的定位与介导信号的过程存在明显地差异
I型核受体位于细胞质中，与热休克蛋白（heat shock protein.HSP）结合，HSP可帮助其正确折叠。
Ⅱ型核受体，不管其是否与配基结合，均位于核内.通常与视黄醇类X受体（RXR）构成异源二聚体结合在DNA上。
二、 细胞转导异常与疾病
一）基因表达的调控、蛋白质翻译后修饰及其调节
1. 可逆磷酸化是蛋白质翻译后修饰最普遍、最重要的形式
蛋白质磷酸化反应是指通过蛋白激酶催化的酶促反应把ATP上γ位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过程。蛋白质磷酸化（protein phosphorylation） 是生物界最普遍，也是最重要的一种蛋白质翻译后修饰，是生物体内重要的共价修饰方式之一，在细胞信号的传递过程中占有极其重要的地位。
蛋白激酶和蛋白磷酸酶

1.激酶和磷酸酶 —磷酸化和去磷酸化
2.蛋白激酶—磷酸转移酶：将ATP的γ-磷酸基团转移到底物特定的氨基酸的羟基上，形成磷酸酯而使其磷酸化
3.反应实质：酶促化学反应，特异，放大，可调节，可逆反应
蛋白激酶的种类
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
酪氨酸蛋白激酶
组/赖/精氨酸蛋白激酶
半胱氨酸蛋白激酶
天冬氨酸/谷氨酸蛋白激酶
2. 通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应
跨膜受体信号—转录因子—基因表达
细胞内受体信号：
某些激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基因的表达产生生物效应。
3. 翻译后修饰是细胞信号系统调节蛋白质功能的重要机制
（1） 分类
（1） 通过功能基团进行修饰
（2） 以其他蛋白质或肽对靶基因进行共价修饰
（3） 通过改变氨基酸化学性质进行修饰
（4） 通过改变结构进行修饰
（5） 有些酶能从蛋白质的氨基端或肽链当中切除一些氨基酸残基
（2） 翻译后修饰（posttranslational modification，PTM）是指蛋白质翻译之后发生的化学性修饰。
二）信号复合物在细胞信号转导过程中的重要作用
1. 信号复合物在细胞信号转导过程中的重要作用
各种细胞过程并非单个信号转导分子的直接作用就能完成的，而是以多个相关分子形成复合物的形式参与调控。
多数情况下，所谓信号复合体的实质是蛋白复合体（protein complex），即由两个或两个以上的蛋白质分子组成的结构，属于蛋白质的四级结构。
2. 信号复合物具有多种不同的组织形式
（1） 同源二聚体（homodimer）
由两种相同的亚基结合形成的复合物称为同源二聚体
（2） 异源二聚体（heterodimer）
由两种不同亚基结合形成的复合物称为异源二聚体。
（3） 多聚体（polymer）
由三种或三种以上不同的亚基结合形成的复合物称为多聚体
（4） 蛋白质-DNA复合物（protein-DNA complex）
（5） 其他信号复合体
3. 信号复合体的形成
（1） 信号分子中存在着一些长度不等的，非常保守的功能肽段，称为结 构域（domain）
（2） 几种典型
（1） SH2结构域
Rous 肉瘤病毒癌基因（Src）产物包含了一个非常保守的蛋白质结构域，长度约为100个氨基酸残基.能够特异性地识别磷酸化酪氨酸
（2） SH3结构域
另外一个从 Src 产物鉴定出来的高度保守序列称为 Sre 同源结构域。长约60 个氨基酸残基，能够特异性地识别一些脯氨酸富集区
（3） PH结构域
（4） 亮氨酸拉链结构域域（leucine zipper）
为两组走向平行带亮氨酸的α-螺旋形成的对称二聚体，每个亚基含4个亮氨酸，每2个LAu之间相隔6个氨基酸。该结构域呈"螺旋-环-螺旋"（HLH）的结构，利于形成同源二聚体
（5） 锌指结构
由两个半胱氨酸（Cys）和两个组氨酸（（His）残基通过位于中心的锌离子结合成一个稳定的指状结构
三、 信号转导异常与疾病
信号转导异常的原因
因素
生物学因素
干扰细胞内信号转导通路
霍乱—烈性肠道传染病—霍乱毒素
理化因素
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点
机械刺激
电离辐射
遗传因素
染色体异常
信号转导蛋白基因突变
信号转导蛋白数量改变
信号转导蛋白功能改变
失活性突变：如TSHR的失活性突变TSH抵抗征
功能获得性突变：如TSHR的激活性突变甲亢
免疫因素
受体抗体产生的原因和机制
自身免疫性疾病：以受体为抗原，体内产生抗受体的抗体所导致的疾病
如：重症肌无力；自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚。
抗受体抗体的类型
1）刺激型抗体
2）阻断型抗体
内环境因素
缺血
缺氧
炎症
创伤
神经内分泌紊乱
导致
信号分子基因改变：
1.表达水平改变；
2.编码蛋白结构异常
免疫功能异常
1.产生抗自身受体的抗体。
2.继发性改变
一）细胞信号通路异常的发生环节
1. 信号起始环节，依赖于配基与受体的相互作用，二者的数量和功能是决定信号转导起始的关键。
受体异常根据发病机制
（1） 遗传性或者原发性受体病
1）受体缺陷导致的疾病
家族性高胆固醇血症患者肝细胞膜上低密度脂蛋白（lLDL）受体基因突变，导致其数量或功能异常，使得肝细胞对血液中 LDL 的摄入能力降低，LDL持续存在于血液中，引起高胆固醇血症。
2）受体过度激活导致的疾病
如促甲状腺激素受体（TSHR）激活型突变导致的甲状腺功能亢进。
（2） 自身免疫性受体病
如重症肌无力力患者体内产生了抗 AChR的抗体，通过干扰 ACh与受体的结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，同时促使受体发生分解，细胞表面受体的数量明显减少，从而影响肌肉的收缩。患者出现疲乏、无力，可波及全身肌肉，危及生命。
（3） 继发性受体病
机体自身代谢紊乱引起受体异常而产生的疾病，
如肥胖导致的糖尿病
心力衰竭可使心肌细胞上β受体的数量减少，对儿茶酚胺的敏感性降低，这样虽可对心力衰竭时过量儿茶酚胺刺激发生代偿反应，但也促进了心力衰竭的发展
2. 信号中继环节，由受体调控的信号通路活动来完成
信号中继环节由受体调控的信号通路活动来完成，信号转导的中继过程除了主要的本信号通路的相关分子参与之外，其他相关的通路中的分子也会以所谓交叉对话（cross-talk）的方式参与。
举例：霍乱
霍乱弧菌分泌的霍乱毒素能选择性催化GPCR通路中的Gsα亚基的201位精氨酸（arginine，R）核糖化，使其丧失GTP酶活性，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，可使胞浆中的cAMP含量增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运至肠腔，引起严重的腹泻和脱水。
3. 信号效应环节，通路下游靶分子是细胞信号效应的执行者
最终靶分子指的是直接引起细胞生物学效应的蛋白或其他生物分子。因此，除直接调控靶分子的因素外，这种靶分子自身因素十分关键。
举例：纤维囊性变
纤维囊性变（cystic fibrosis）患者的囊性纤维化转膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的结构和功能发生了异常变化，使CFTR不能接受相应细胞信号的调控，出现多种分泌腺功能异常的临床症状。
4. 信号终止环节，使细胞恢复到可再次接受刺激的初始状态
信号转导过程是受到严密调控的，任一信号过程在发挥其生物学作用后必须及时终止.否则也会导致疾病发生。
有机磷中毒
骨骼肌运动终板处，由突触前膜释放的乙酰胆碱在与突触后膜上的受体结合发挥作用后、必须被乙酰胆碱酯酶降解或被突触前膜再摄取，否则就会导致骨骼肌细胞的持续收缩。一些有机磷化合物能抑制乙酰胆碱酯酶的功能，因而使中毒的病人出现痉挛，抽搐
二）信号转导与炎症
1. 炎症反应
多条信号转导通路参与的复杂调控网络
2. LPS受体介导的信号转导通络
机体对细菌入侵的重要反应机制
3. TNF-a受体介导的信号转导通路
多种炎症反应的共用信号机制
4. 趋化因子受体介导的信号转导在感染带来的炎症反应中发挥着重要作用
5. 细胞黏附分子介导的信号转导通路参与了白细胞黏附、渗出等炎症反应
6. 机体存在复杂的抗炎机制使炎症控制在一定的限度
三）细胞信号转导通路异常与糖尿病
（1） 糖尿病的本质是胰岛素作用不全，分型
胰岛素合成不足（I型糖尿病）
胰岛素作用靶细胞对它的敏感性降低，即对胰岛素产生了抵抗性，使之不能正常传递信号（II型糖尿病）
（2） 糖尿病的发生与胰岛素配基、受体的表达和功能异常有关，环节如下
1.胰岛素合成不足
2.IR的改变
IR的变化具体表现形式
1||| 受体数量减少
2||| 受体与胰岛素的亲和力下降
3||| 受体活性下降
3.IR下游信号分子异常
四）肿瘤发生发展过程中的信号转导异常
肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征；而晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞易于转移。
1. 促进细胞增殖的信号转导过程
（1） 细胞因子生成增多
多种肿瘤组织能分泌生长因子
（2） 生长因子受体的改变
1）某些生长因子受体表达异常增多
如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erbB的扩增及EGFR的过度表达
2）突变使受体组成型激活
如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活
3）生长因子受体下游信号分子的改变
如小G蛋白Ras的基因突变→使Ras自身GTP酶活性下降→造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 ， 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生
2. 抑制细胞增殖的信号过弱
细胞内除了存在促进细胞增殖的信号转导系统外，还存在抑制细胞生长的信号调节系统。生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，会带来细胞生长负调控机制减弱或丧失，使细胞发生癌变
五）以信号分子为靶点的药物筛选
阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和药物设计提供了新思路和新的作用靶点（target）。至今，已研制出多种受体激动剂和拮抗剂、离子通道阻滞剂、蛋白激酶抑制剂等，如PTK、PKC、PKA、p38MAPK的抑制剂
药靶的筛选与验证往往是获得真正创新药物的起始和最关链的步骤。药物作用靶点是指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点
高血压性心肌肥厚
1.促增殖信号增多：
牵张刺激
激素信号：NE、AngII、ET-1
局部体液因子：TGF，FGF
2.参与的信号途径：
细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高
PKC激活

磷脂酶C信号通路
激活MAPK家族的信号通路
激活PI3K通路