细胞的死亡

细胞的死亡的思维导图，介绍了BCL-2家族 1. I类（多BH域抗凋亡蛋白）： 2. II类（单BH3域宿主蛋白） 3. III类（仅包含BH3域宿主蛋白）： 4. IV类（不属于前三类的其他家族成员）

细胞的死亡

• 凋亡
  • BCL-2家族
    • 1. I类（多BH域抗凋亡蛋白）：
      • Bcl-2，全名为B-cell lymphoma 2 protein，是Bcl-2家族中的一种重要蛋白质。它主要存在于线粒体的外膜上，并具有抗细胞凋亡能力。在细胞凋亡过程中，Bcl-2可以阻止线粒体通透性转移蛋白（Cytochrome c）进入细胞质内、激活下游的凋亡信号通路，从而起到保护细胞的作用。Bcl-2的异常表达常常与多种肿瘤的发生和治疗耐药性等问题相关。
      • Bcl-xL，全名为Bcl-2-like protein 1 long form，也属于Bcl-2家族成员之一。其基因位于人类染色体20q11.21上。Bcl-xL和Bcl-2在结构上非常相似，包括了四个BH域和一个跨越膜的领域，同时具有明显的抗细胞凋亡作用。不同的是，Bcl-xL广泛分布于细胞的多个部位，如：线粒体、内质网、高尔基复合体、细胞核以及其他细胞器。其主要的功能是通过对线粒体膜的维持而发挥抗凋亡作用，参与细胞生存和凋亡过程的调控。
      • Bcl-w，全名为Bcl-2-like protein 2，是另一种具有抗凋亡功能的Bcl-2家族成员。其基因位于人类染色体20q11.21上。研究表明，Bcl-w在多种细胞类型中均有表达，包括心肌、神经系统、骨髓和其他组织器官。Bcl-w和Bcl-2在结构上高度相似，并具有同样的抗细胞凋亡能力。不过，两者也存在着一些差异：与Bcl-2相比，Bcl-w在应激等情况下对线粒体膜的维持更为敏感，同时它还可能通过影响钙离子代谢、糖酵解通路等途径来调节凋亡。Bcl-w的异常表达也与多种癌症、神经退行性疾病等疾病发生相关。
    • 2. II类（单BH3域宿主蛋白）
      • Bad，全名为Bcl-2-associated death promoter，是一种重要的凋亡促进因子。其在细胞内具有单个BH3结构域，在结构上与其他Bcl-2家族成员的BH3域相似。Bad可以通过将Bcl-xL或Bcl-2等抗凋亡分子分离出来并释放出Bax或Bak等调节性蛋白，刺激胞质中的Cytochrome c进而激活下游凋亡通路。不同的是，Bad自身不含有跨越细胞膜的α螺旋区域，因此无法直接嵌入线粒体外膜中。
      • Bid，全名为BH3 interacting-domain death agonist，也是一个重要的单BH3域蛋白。Bid的长链形式位于胞浆中，而短链形式（tBid）则可嵌入到线粒体膜中，刺激Cytochrome c的透漏和细胞死亡。同时，tBid还可以直接活化Bax和Bak等调节性蛋白，发挥着抑制Bcl-2家族成员的作用。
      • Bim/BOD，全名为Bcl-2-like protein 11（Bim）或Bcl-2-related ovarian killer protein（BOD），是另一种单BH3域蛋白。在结构上，Bim/BOD含有一个N端半胱氨酸残基、一个不规则序列及单个Bcl-2家族成员特有的BH3结构域。Bim/BOD可直接活化Bax和Bak等调节性蛋白，并通过依赖钙离子或c-Jun N-terminal kinase (JNK)通路而发挥抗细胞凋亡作用。
      • Hrk/DP5，全名为Harakiri，也被称为DP5，是一种包含单个BH3域的Bcl-2促凋亡因子。其主要表达于脑、心脏和内脏等组织器官中，并参与了神经元凋亡、心肌细胞凋亡以及其他多种细胞类型的凋亡过程。研究表明，Hrk/DP5可以与Bcl-xL和Mcl-1等抗凋亡分子发生相互作用，从而释放出Bax并引起线粒体透漏，催化细胞死亡。
      • Bmf，全名为Bcl-2-modifying factor，也是一种单BH3域的凋亡促进因子。以往研究发现，Bmf主要分布于肝、脾、胰腺、心肌、大脑等组织中，并在多种凋亡诱导剂的作用下被激活。和其他单BH3域宿主蛋白一样，Bmf可通过直接结合Bcl-2家族中的抗凋亡分子来介导细胞凋亡。并且与其他Bcl-2家族成员相比，Bmf的功能在一定程度上受到c-Jun N-terminal kinase (JNK)、p38 MAPK 和 ERK等信号通路的调控。
    • 3. III类（仅包含BH3域宿主蛋白）：
      • Noxa/PMAIP1，全称为phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1，是一种小分子BH3域宿主蛋白。Noxa/PMAIP1主要通过直接结合Mcl-1来参与凋亡控制。在周围组织的异常情况下，如DNA损伤、抗肿瘤药物治疗等情况下，Noxa/PMAIP1的转录水平可被上调，从而激活线粒体相关凋亡通路并诱导细胞死亡。
      • Bnip1/BNIP1，全名为Bcl-2/adenovirus E1B-19 kDa interacting protein 1，是一种跨膜型宿主蛋白。Bnip1/BNIP1包含有一个c-terminal的TM结构域，在结构上与Bcl-2家族中的其他成员略微不同。它广泛表达于许多组织和器官中，并主要通过结合与钙离子负调节相关的IP_3R（三磷酸肌醇受体）而介导线粒体的透漏，从而诱导细胞凋亡。
      • Bnip2/BNIP2，全名为B-cell lymphoma 2/adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 2，也是一种跨膜型宿主蛋白。与Bnip1/BNIP1不同的是，Bnip2/BNIP2具有两个末端的TM结构域和一个N端的BH3结构域，可以通过多种途径介导细胞凋亡。其中，其具有两个TM结构域可调节线粒体的稳定性和膜动力学特性，从而对内质网（ER）-线粒体通路起到重要的功能。
      • Bnip3/Nix，全名为Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3-like，是一种双跨膜型宿主蛋白，具有N端的BH3结构域。研究证明，Bnip3/Nix在胚胎发育中扮演着重要的角色，并在心肌、神经元以及红细胞等组织类型中表达较多。Bnip3/Nix通过直接结合与血红素水平相关的Globin等靶标分子而介导线粒体外膜潜伏态Bax的活化，并进一步引起线粒体透漏和细胞凋亡。此外，Bnip3/Nix还可与其他Bcl-2家族成员发生相互作用，并显著增强其共同介导细胞凋亡的效果。
    • 4. IV类（不属于前三类的其他家族成员）
      • Bok/Mtd，全名为bcl-2-related ovarian killer protein/myeloid cell leukemia sequence 1。Bok主要在卵巢和淋巴组织中表达，并与多种胚胎发育及细胞生命周期调控过程相关。其结构域包括一个c-terminal的TM域以及N端的BH3域，可以广泛地与其他Bcl-2家族蛋白进行相互作用，从而影响细胞凋亡。
      • Pro-apoptotic Bik，全名为Bcl-2-interacting killer，是一种小分子BH3域宿主蛋白。它参与了多种信号通路并且主要通过直接与Bcl-2及其相关蛋白物质相互作用来介导细胞凋亡，同时也参与细胞周期的调控，尤其是在减数分裂和卵母细胞减数分裂期之间的转换中起到重要作用。
      • Bcl-B，全名为B-cell lymphoma B protein，Bcl-B相关于Bcl-xL，Bcl-w等成员，属于Bcl-2家族双跨膜蛋白中的一员。其特点是只有一个BH区域，可以抑制多种因子导致的细胞凋亡，同时对许多临床化疗药物也具有保护作用。
      • Diva/Boo（大肝细胞分化液笼蛋白/Bcl-2 协同效应基因1）， Diva蛋白主要参与细胞周期和凋亡恢复过程中Bcl-2家族蛋白相关通路，对大肝细胞生长、再生以及调节组织中的干、祖细胞等具有重要影响。
      • Bcl2A1/Blip，全名为B-cell leukemia/lymphoma 2-associated protein 1，该蛋白在成人正常组织中表达水平相对较低，主要表达于骨髓、胃部、淋巴结、肝脏等组织，并在多种恶性肿瘤中起到了保护作用。其在细胞凋亡途径中不仅可以抑制Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization (MOMP)，还能够直接参与Caspase活化过程。
      • Bag1/BAG-1，是一种高度保守的多功能调节因子，包含一个N端的BAG域和一个C端的PXXP域。Bag1通过结合目标蛋白客体调控其稳定性、翻译后修饰和亚细胞定位，同时也参与紧压素、雄激素和其他多种信号转导通路。
      • Bag3/BAG-3，同样是一种调节因子，其包含一个大约450个氨基酸残基的BAG域，同时还拥有C端的Ubl结构域。Bag3可以协调Mdm2/ubiquitin系统对p53的调控，并且在多种癌症中发现了其异常表达的情况。
      • Bag4/BAG-4，BAG家族另一成员，其具有两个BAG域和一个C端的Myocyte Enhancer Factor 2（MEF2）结构域。Bag4通过ATPase/HSP90复合物与多种客体蛋白相互作用以及结合磷酸酰化分子Mod1/HSF-1来调控HSP70与HSP90等热休克蛋白家族的生理功能。
      • Bcl-rG/Bcl2L13，全名为B-cell lymphoma related gene family 13，是一个单跨膜型Bcl-家族成员，其含有Bcl-2家族共有的BH1-BH4区域，并且还在N端具有特征性的RFFP（Arg-Phe-Phe-Pro）motif。它依赖于ATPase活性介导客体的结合，并直接阻止Bax/Bak显普的活化，从而发挥着抗凋亡的作用。
      • Bcl10，是一种在人类和小鼠中广泛表达的致癌基因。Bcl10包含N端的CARD区域（Caspase Activating and Recruitment Domain）和C端的PBP结构域，并通过直接与MALT1相互作用而激活多余细胞特异性NF-κB通路，从而形成对于T和B细胞的生物学响应。
      • Puma/BBC3，全名为p53-upregulated modulator of apoptosis，在正常组织中主要由p53调节，但是可以通过p53独立途径被上调水平。其主要作用机制是通过结合与多种Bcl-2家族蛋白物质（如Bcl-xL、Mcl-1等）来介导线粒体相关的凋亡通路，并促进细胞死亡或者程序性陷入深度休眠状态（senescence）。
      • Bax，是一种双跨膜型Bcl-2家族宿主蛋白。Bax在受到适当的信号刺激后，可定位于线粒体外膜，并与Bak等其他同类型蛋白共同作用，从而使线粒体外膜产生孔洞，释放细胞内有害物质，例如自由基、Caspase等，最终导致细胞死亡。
      • Bak，全名为Bcl-2 homologous antagonist/killer。Bak的结构域、功能和Bax十分相似，也是一种双跨膜型Bcl-2家族宿主蛋白，并且可以与Bax相互作用介导线粒体相关的凋亡通路。