农民张大爷

临床医学--案例农民张大爷， 乏力、厌油病人检查。怀疑为：消化不良、胃肠炎、病毒性肝炎、胆囊炎、脂肪肝、肝硬化

农民张大爷

• 乏力、厌油病人检查
  • 怀疑为：消化不良、胃肠炎、病毒性肝炎、胆囊炎、脂肪肝、肝硬化
  • 检查
    • 体格检查：皮肤、巩膜颜色；腹部检查
    • 血常规：为细菌感染还是病毒感染
    • 血生化检查：观察血浆蛋白、酶学等有无异常
    • 乙肝两对半检查：是否有乙肝感染
    • 胃肠镜、肝胆彩超
• 消化系统
  • 组成
    • 消化管
      • 构成：从口腔至肛门的连续性管道，依次分为口腔、咽、食管、胃、小肠和大肠。
      • 功能：主要对食物进行物理性和化学性消化，将大分子物质分解为小分子的氨基酸、单糖、甘油酯等，进而吸收营养物质和排泄食物残渣。此外，消化管黏膜还是机体的一个重要屏障，黏膜内富有淋巴组织和免疫细胞，对病原生物等有害物质具有重要的防御作用。消化管上皮内还含有多种内分泌细胞。
    • 消化腺
      • 大消化腺：三对大唾液腺（腮腺、舌下腺、下颌下腺）、胰腺、肝脏
      • 小消化腺：分布于消化管壁内的许多小消化腺(如口腔内的小唾液腺、食管腺、胃腺和肠腺等)。
  • 生理特性
    • 消化道平滑肌特性
      • 一般特性
        • 兴奋性较低，收缩缓慢：消化道平滑肌的火奋性较骨骼肌低，收缩的潜伏期、收缩期和舒张期所占的时间均比骨骼肌长很多，而且变异较大。
        • 具有自律性：消化道平滑肌在离体后，置于适宜的人工环境内仍能自动进行节律性收缩和舒张，但其节律较慢，远不如心肌规则。
        • 具有紧张性：消化道平滑肌经常保持在一种微弱的持续收缩状态
          • 保持一定的基础压力，有助于消化液向食物中渗透。平滑肌的各种收缩活动也都在紧张性的基础上进行。
          • 保持一定的形状和位置,与平滑肌具有紧张性这一特性密切相关。
        • 富有伸展性：作为中空容纳性器官来说，消化道平滑肌能适应接纳食物的需要进行很大的伸展，以增加其容积。能使消化道有可能容纳儿倍于原初容积的食物,而消化道内压力却不明显升高。
        • 对不同刺激的敏感性不同：对电刺激较不敏感，而对机械车拉、温度和化学性刺激却特别敏感。
      • 电生理特性
        • 静息电位：消化道平滑肌的静息电位较小，且不稳定，存在一定波动，实测值为-50~-60mV，主要因K+平衡电位而产生;
        • 慢波电位
          • 定义：消化道平滑肌细胞在静息电位的基础上，自发地产生周期性的轻度 去极化和复极化,频率较慢。
          • 频率：消化道不同部位平滑肌的慢波频率不同，人的慢波频率在胃约每分钟了次，在十二指肠约每分钟 12 次，回肠末端为8~9次。慢波的幅度为 10~15mV,持续时间由数秒至十几秒。
          • 起源于：消化道纵行肌和环行肌之间的 Cajal 间质细胞 (ICC)
        • 动作电位：锋电位的幅度较低，且大小不等。
    • 消化腺的分泌功能
      • 人每日由各种消化腺分泌的消化液总量可达6~8L。消化液主要由有机物（主要含多种消化酶、黏液、抗体等）、离子和水组成。
      • 消化液作用
        • ①稀释食物，使胃肠内容物与血浆渗透压接近，以利于各种物质的吸收
        • ②提供适宜的pH 环境，以适应消化酶活性的需要
        • ③由多种消化酶水解食物中的大分子营养物质，使之便于被吸收
        • ④黏液、抗体和大量液体能保护消化道黏膜，以防物理性和化学性损伤
  • 神经支配
    • 外来神经
      • 交感神经
        • 构成：节前纤维来自第5 胸段至第2 腰段脊髓侧角，在腹腔神经节和肠系膜神经节内换元后，节后纤维分布到胃、小肠和大肠各部。
        • 递质释放：节后纤维末档释放的递质为去甲肾上腺素。一般情况下，交感神经兴奋可抑制胃肠运动和分泌。
      • 副交感神经
        • 构成：来自迷走神经和盆神经，其节前纤维直接终止于消化道的壁内神经元，与壁内神经元形成突触，然后发出-节后纤维支配消化道的腺细胞、上皮细胞和平滑肌细胞。
        • 递质释放
          • 大部分节后纤维：释放ACh，通过激活M受体，促进消化道运动和消化腺分泌，抑制括约肌。
          • 少数节后纤维：释放某些肽类物质，如血管活性肠肽( VIP)、P物质、脑啡肽和生长抑素等，因而有肽能神经之称，在胃的容受性舒张、机械刺激引起的小肠充血等过程中起调节作用。
    • 内在神经丛：从食管中段到肛门的绝大部分消化道管壁内，含有两层内在的神经结构，称为肠神经系统。是由大量神经元和神经纤维组成的复杂的神经网络。
      • 黏膜下神经丛
      • 肌间神经丛
  • 血液循环
    • 消化系统各器官的血液供应主要来自腹主动脉的分支：腹腔动脉，肠系膜上、下动脉。腹腔动脉供给食管下段、胃、十二指肠、胰腺、胆囊、脾脏及大、小网膜的营养。腹腔动脉的分支与食管动脉及肠系膜上动脉的分支相吻合。肠系膜上动脉营养胰腺、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、小肠系膜及横结肠系膜。肠系膜上动脉在十二指肠与腹腔动脉相吻合；在结肠左曲与肠系膜下动脉相吻合。肠系膜下动脉营养结肠、乙状结肠及直肠的上2/3部分，它与肠系膜上动脉及腹腔动脉形成吻合支。
  • 淋巴回流
  • 肠道微生态
    • 由肠道正常菌群及其所生活的环境共同构成，肠道正常菌群是其核心部分，而肠黏膜结构及功能对这个系统的正常运行有很大影响。肠道微生物量占人体总微生物量的78%，肠道菌种类约400~500种。肠道菌群最显著的特征之一是其稳定性，若失去平衡则会发生各种肠内、外疾病，因此保持肠道微生态平衡对人类抵抗肠道病原菌引起的感染性疾病非常重要。
    • 作用
      • 保护作用
        • 肠道菌群具有保持人体正常的组织学及解剖学结构作用。
      • 营养作用
        • 促进维生素的合成，包括B族维生素、维生素K、泛酸、叶酸等。参与蛋白质代谢，参与脂质与胆固醇代谢。肠道微生物能产生乳酸、丁酸，降低肠道的pH值，有利于钙、铁及维生素D的吸收。
      • 参与机体物质代谢
        • 内源蛋白质等的代谢需要微生物菌群直接参与，肠道细菌产生β-葡萄糖醛酸酶、硫化酶等，可间接或直接为人体利用。
      • 促进营养物质消化吸收
        • 正常肠道菌群，可促进肠道蠕动，进而促进机体对营养物质的消化吸收。
      • 菌群屏障
        • 菌群屏障作用又叫定殖力，是机体免受外来细菌感染的一个可靠保证。侵入人体内的外籍菌很易引起宿主免疫细胞活化，产生特异抗体。肠道正常菌群还可以通过微生物菌膜屏障参与肠黏膜屏障的构成。
      • 防癌抑癌
        • 肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统的重要组成部分，研究发现厌氧棒状杆菌，不仅不会致病，还可激活人体内免疫细胞，提高吞噬能力，具有抗癌抑癌作用。
• 肝炎诊断辅助检查及其在诊断和治疗中的作用
  • 体格检查：如尿色加深，皮肤、巩膜黄染，同时伴有皮肤瘙痒症状，可能是由于胆红素升高引起的急性肝炎
  • 血生化检查：肝功能检查：如果转氨酶升高，可以反映肝细胞坏死的情况。另外，对于肝功能指标里的胆红素指标，包括胆红素分类等，也可以起到辅助诊断急性肝炎的作用
  • 肝炎病毒检查：检查血液中各种肝炎病毒的相关抗体、抗原，帮助区分肝炎的种类，如甲、乙、丙、丁、戊等，明确所患急性肝炎的类型
  • 其他检查：如B超、CT、核磁共振等，可以发现是否有肝脏肿大的情况，还可以检查周围血白细胞计数以及分类等，排除其他肝部的损害，如是由于化学性或药物性等原因造成的肝损害，继而导致的急性肝炎
• 肝炎病毒及其特征
  • 甲型肝炎病毒
    • 是一种RNA病毒，属微小核糖核酸病毒科，是直径约27nm的球形颗粒，由32个壳微粒组成对称20面体核衣壳，内含线型单股RNA。
  • 乙型肝炎病毒
    • DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科，是直径42nm的球形颗粒。又名Dane颗粒，有外壳和核心两部分。
  • 丙型肝炎病毒
    • 是一种具有脂质外壳的RNA病毒，直径50-60nm，其基因组为10kb单链RNA分子。
  • 丁型肝炎病毒
    • 是一种缺陷的嗜肝单链RNA病毒，需要HBV的辅助才能进行复制，与HBV有同源性，因此HDV现HBV同时或重叠感染。
  • 戊型肝炎病毒
    • 为直径27-34nm的小RNA病毒。
• 肝细胞损伤的免疫机制
  • 细胞免疫
    • 活化的CD8+和CD4+工细胞在彻底清除HBV过程中起关键作用，CTL通过识别肝细胞膜上的 HBV 抗原成分和 MHC-1 类分子而与之结合,继而分泌穿孔素、颗粒酶等效应分子直接杀伤靶细胞;活化的 CD4+Th细胞能分泌多种细胞因子，通过激活巨噬细胞、NK 细胞、促进 CTL 的增殖分化及诱导炎症反应等发挥抗病毒效应;HBV 感染可诱导肝细胞凋亡，感染的肝细胞表面可表达高水平的Fas, CTL通过Fas 配体而与肝细胞结合，诱导肝细胞调亡。
    • 然而，特异性细胞免疫效应在清除病毒的同时伴随着肝细胞损伤，过度的细胞免疫反应可引起大面积的肝细胞破坏，导致重型肝炎。若特异性细胞免疫功能低下则不能有效清除病毒,病毒在体内持续存在而形成慢性肝炎。
  • 体液免疫
    • 利：可诱导机体产生抗-HBs 和抗-PreS1 等特异性抗体，这些抗体通过直接清除血循环中游离的病毒或阻断病毒对肝细胞的吸附而起免疫保护作用。
    • 弊：血中的HBsAg、HBcAg和HBeAg及其相应抗体可形成免疫复合物，并随血液循环沉积于肾小球基底膜、关节滑液爽等处，激活补体，导致亚型超敏反应，故乙型肝炎病人可伴有肾小球肾炎、关节炎等肝外损害。如果免疫复合物大量沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，临床上表现为重型肝炎。
  • 自身免疫反应
    • HBV 感染可诱导机体产生抗-HBs 和抗-PreS1 等特异性抗体，这些抗体通过直接清除血循环中游离的病毒或阻断病毒对肝细胞的吸附而起免疫保护作用。
    • 然而，血中的HBSAg、HIBCAg 和 HBeAg 及其相应抗体可形成免疫复合物，并随血液循环沉积于肾小球基底膜、关节滑液爽等处，激活补体，导致亚型超敏反应，故乙型肝炎病人可伴有肾小球肾炎、关节炎等肝外损害。如果免疫复合物大量沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，临床上表现为重型肝炎。
  • 免疫耐受与慢性肝炎
    • 当HBV 感染者细胞免疫和体液免疫处于较低水平或完全缺三时，机体既不能有效地清除病毒，也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间“和平共处”，形成免疫耐受，临床上表现为无症状 HBV携带状态或慢性持续性肝炎。
    • 可发生在母婴垂直感染和成人感染过程中，当发生 HBV 宫内感染时，胎儿胸腺淋巴细胞与 HBV 抗原相遇,导致特异性淋巴细胞克隆被排除而发生免疫耐受;幼龄感染 HBV 后，因免疫系统尚未发育成熟,也可对病毒形成免疫耐受;成人HBV 感染后，如果病毒的感染量大，导致特异性T细胞被耗竭或由于大量细胞凋亡而使特异性工细胞消耗过多时，机体也可形成免疫耐受。
    • HBV 感染后，机体免疫应答能力低下，干扰素产生不足，可导致靶细胞的 MHC-I 类抗原表达低下，由于 CTL 杀伤靶细胞需要 MHC- I 类抗原的参与,因此靶细胞MHIC-1 类抗原表达低下可使 CTL 的杀伤作用减弱，不能有效地清除病毒,形成慢性感染。
• 乙肝病毒的致病性及防治原则
  • 致病性
    • 在免疫机制中已描述
  • 防治原则
    • 主动免疫
      • 接种疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法，第二代乙型肝炎疫苗为基因工程疫苗，是将编码 HBsAg 的基因克隆到酵母菌或哺乳动物细胞中高效表达后纯化而来，具有良好安全性，可以大量制备且排除血源疫苗的潜在的安全问题，全程免疫共接种3次，按0、1、6个月方案接种，可获良好的免疫保护作用。
    • 被动免疫
      • 含高效价抗-HBs 的人血清免疫球蛋 自（HBIG) 可用于紧急预防。意外暴露者在7 日内注射HBIC 0. 08mg/kg,一个月 后重复注射一次，可获得免疫保护。HIBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后24 小时内注射 HBIG 1ml,然后再全程接种 HBV 疫苗，可有效预防新生儿感染。
• 氨的代谢
  • 血氨三个重要来源
    • 氨基酸脱氨基作用和胺类分解
    • 肠道细菌作用产生氨
      • 蛋白质和氨基酸在肠道细菌腐败作用下可产生氨，肠道内尿素经细菌尿素酶水解也可产生氨 。 肠道产氨量较多，每天约为 4g。 当腐败作用增强时，氨的产生量增多
    • 肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺
      • 谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的催化下水解成谷氨酸和氨，这部分氨分泌到肾小管管腔中与尿中的H+结合成 NH4+, 以按盐的形式由尿排出体外，这对调节机体的酸碱平衡起着重要作用。
  • 氨的主要代谢去路：在肝合成尿素
    • 鸟氨酸循环
      • NH3、CO2、 ATP缩合形成氨基甲酰磷酸
      • 氨基甲酰磷酸与鸟氨酸反应生成瓜氨酸
      • 瓜氨酸与天冬氨酸反应生成精氨酸代琥珀酸
      • 精氨酸代琥珀酸裂解生成精氨酸与延胡索酸
      • 精氨酸水解释放尿素并再生成鸟氨酸
• 肝性脑病的诱因及治疗原则
  • 发病机制
    • 氨中毒学说
      • 血氨增高的原因
        • 氨清除不足
          • 肝脏疾病所致的鸟氨酸循环障碍。严重肝功能障碍时，由于代谢障碍，供给鸟氨酸循环的 ATP 不足，鸟氨酸循环的酶系统严重受损，以及鸟氨酸循环的各种底物缺失等均可导致由氨生成尿素过程障碍
        • 氨的产生增多
          • 肠道内的蛋白质经消化过程产生氨基酸，在肠道细菌释放的氨基酸氧化酶作用下产氨
          • 经尿素的肠-肝循环弥散人肠道的尿素，在细菌释放的尿素酶作用下也可产氨
      • 氨对脑的毒性作用
        • 氨使脑内神经递质发生改变
          • 对谷氨酸能神经传递的作用：谷氨酸为脑内主要兴奋性神经递质,脑内氨水平增高可直接影响糖代谢过程中a酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶活性,从而影响谷氨酸水平及谷氨酸能神经传递。
          • 抑制性神经元活动增强：氨水平增高可介导抑制性神经元活动增强，如 y-氨基丁酸、甘氨酸等神经活动变化等
        • 对其他神经递质的影响：乙酰胆碱属中枢兴奋性递质。肝性脑病晚期，由于氨抑制 PD 活性，从而抑制丙酮酸的氧化脱羧过程，乙酰辅酶 A产生减少，乙酰辅酶 A与胆碱结合生成乙酰胆碱减少。
        • 氨干扰脑细胞能量代谢
          • 神经活动耗能较多，而脑内糖原贮量极少，脑内能量主要来源于人脑葡萄糖的有氧氧化过程。各种原因易导致脑组织细胞能量供应严重不足。如肝性脑病早期,Na+-K+-ATP 酶活化可消耗 ATP。氨人脑增多可干扰脑细胞的能量代谢，不能维持中枢神经系统的兴奋性活动。
        • 氨对神经细胞膜的影响
          • 肝性脑病晚期，氨增高可干扰神经细胞膜 Na+-K+-ATP 酶活性，影响细胞内外 Na+、K+分布。但细胞膜对铵离子的选择性通透强于钾离子，钱离子可与钟离子竞争人胞，结果细胞外钟离子浓度增高。细胞内外 Na+、K+分布异常直接影响膜电位、细胞的兴奋及传导等活动。
    • GABA 学说
      • 因 GABA 能神经元抑制性活动增强。CABA 能神经元活动增强可能与脑内 GABA 浓度增加、GABA-A 受体复合物完整性及其与配体的结合能力变化以及内源性 GABA-A受体的变构调节物质增加等有关。
      • 早期 GABA 学说认为，肝功能不全时，血浆中 GABA 累积增加，血脑屏障通透性增高,GABA 人脑增多参与了肝性脑病的发生发展。但最近大量研究表明，脑内 GABA内源性苯二氮卓类物质并不增加，同时 GABA-A 受体复合物完整性也未发生变化。
• 抗病毒药物的适应症和副作用
  • 适应症
    • HBeAg阳性者，HBV-DNA≧100，000 拷贝/ml（相当于20000IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV-DNA≧10000 （相当于2000IU/ml）
    • ALT≧2×ULN；如用IFN治疗乙肝，ALT应≦10×ULN，血清总胆红素应﹤2×ULN
    • ALT﹤2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≧4，或炎性坏死≧G2，或纤维化≧S2
  • 副作用
    • 干扰素
      • 流感样：尤其是应用干扰素的前几天明显，突出表现是发热、体温长升高可达40℃以上，以38~39℃最常见。一般在用药2~4小时开始出现发热，持续3~5个小时甚至更长。汗出烧退，病人带有流感样感觉，乏力、头晕、头痛、关节痛、咽喉痛。对生活、学习有一定影响，生活质量下降。
      • 精神症状：主要是精神抑郁。治疗前如有精神抑郁倾向或性格内向的人轻易发展为抑郁型精神病。
      • 脱发：发生率较高。用药3个月后80%以上脱发。
    • 核苷类似物
      • 这种药物功能主要也是抗病毒，进步免疫及恢复肝功。核苷类代表药物有拉米夫定、阿德褔韦酯、恩替卡韦、替比夫定、克拉夫定、恩曲西地平、替诺福韦、普德福韦、阿巴卡韦等。应用于临床的核苷类药品主要是拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦四种。
      • 拉米夫定也有抗病毒作用，且疗效明显，但最大的问题是，在使用拉米夫定半年~一年左右产生耐药、病情复发。且要求不能中断服药，由于此药半衰期较短，也就是说服药后10~15小时，药物在血中浓度会降低一半，故不可中断服药。
      • 拉米夫定以及其它核苷类抗病毒药物，固然都能很快抑制病毒，但停药后，病毒复制很快出现，ALT升高，个别人会发生严重肝病，使疾病恶化。这种情况被称为停药后反弹或反跳，也叫停药后肝炎。
• 一级预防
  • 一级预防的重要性
    • 又称病因预防，即在发病前期，针对致病因素（生物因素、心理因素、社会因素等）所采取的根本性预防措施，是预防医学的最终奋斗目标
  • 临床实际中需要改进的地方
    • 开展健康教育，提高公众的健康意识和自我保健能力，自觉采取有益于健康的行为和生活方式
    • 有系统、有组织地进行预防接种，提高人群免疫水平
    • 做好婚前卫生工作，禁止近亲结婚，以预防遗传性疾病
    • 做好妊娠期和儿童的卫生保健工作，特别重视致癌因素在预防肿瘤发病上的重要意义，例如妇女在妊娠早期接受X射线照射易产生畸胎和生下的子女可能易患白血病等
    • 慎重使用任何医疗措施和药品，预防医源性致病因素的危害