药剂学（灭菌制剂与无菌制剂）

人卫版--药剂学（灭菌制剂与无菌制剂），灭菌制剂 sterilized preparations：通常采用物理或化学等方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂，如注射剂、滴眼剂。

灭菌制剂与无菌制剂

• 相关技术
  • 制药用水的制备
    • 分类
    • 纯化水的制备
    • 注射用水的制备
  • 液体过滤
  • 空气净化
  • 灭菌和无菌操作
  • 医药洁净厂房空气净化
• 热原
  • 定义及组成
  • 性质
  • 热原污染的途径
  • 除去热原的方法（7种）
• 注射剂 injection
  • 概念与分类
  • 给药途径
  • 注射剂的特点
  • 注射剂的质量要求
  • 处方组成
  • 注射剂的制备
  • 质量检查：①无菌②热原和细胞内毒素：热原检查法（家兔体内）和细菌内毒素检查法（鲎试剂法） 热原检查的家兔试验法只能检出0.0001微克的内毒素。由于家兔对热原的反应与人体相同。目前各国药典法规定的热原检查方法仍然为家兔法③可见异物：其粒径或长度通常大于50微米④pH（注射液一般允许在4-9）⑤不溶性微粒⑥渗透压摩尔浓度⑦装量检查⑧装量差异⑨其他：安全性，稳定性，降压物质
  • 注射剂举例
• 输液 infusion
  • 概述
  • 制备
  • 质量评价：①可见异物与不溶性微粒，②热原、内毒素与无菌检查③含量、PH及渗透压检查
  • 问题以及解决方法
  • 举例：复方氯化钠输液：一般采用浓配法 复方氨基酸输液：121度灭菌8分钟
• 注射用无菌粉末 sterile powders for injection
  • 概述
    • 定义：sterile powder for injection 俗称粉针，是指原料药物或与适宜的辅料制成的，供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。
    • 凡是在水溶液中不稳定的药物，如某些抗生素、一些酶制剂、血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末
    • 制备工艺：
  • 质量要求
    • ①满足注射用原料药物的各项规定②粉末无异物，配成溶液后可见异物检查合格③粉末细度或结晶度适宜，便于分装④无菌无热原⑤
    • 无菌分装产品可能存在的问题和处理方法
  • 注射用冷冻干燥制品
    • 冷冻干燥特点与原理
    • 制备工艺
    • 冷冻干燥中存在的问题以及处理方法
  • 注射剂无菌保证工艺分类
    • 终端灭菌工艺：适宜大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌
    • 无菌生产工艺：一般适用于粉针剂，可适宜临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
    • 灭菌保证水平（SAL）为产品经灭菌后微生物残存的概率
    • 采用湿热灭菌法的SAL不得＞10^-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百分之一。
    • 采用无菌生产工艺的产品，SAL一般只能达到10^-3
  • 无菌保证工艺的技术要求
    • 大容量注射剂：采用终端灭菌工艺，首选过度杀灭法（f0≥12）。产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤f0≤12），但均应保证产品灭菌后SAL不大于10^-6。原则上不应采用其他f0值＜8的终端灭菌工艺。
    • 小容量注射剂：首选终端灭菌工艺
    • 粉针剂：
• 眼用制剂
  • 概述
    • 分类及优缺点
      • 定义：用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂
      • 分类：眼用液体制剂，半固体制剂，固体制剂
      • 优点：眼部给药方便，可避免肝首关效应，免疫反应不敏感
      • 缺点：眼部刺激性问题，药物剂量损失，药物眼部停留时间问题
    • 药物经眼吸收途径
      • 角膜渗透途径
      • 结膜吸收途径
    • 影响吸收的主要因素
      • 角膜的渗透性
      • 角膜前影响因素
      • 渗透促进剂的影响
      • 给药方法
  • 滴眼剂 eye drops
    • 定义：直接用于眼部的无菌外用液体制剂
    • 质量要求：无菌（用于眼外伤，术后眼用制剂要求绝对无菌，不得加入抑菌剂抗氧剂），可见异物，装量，pH（5-9），渗透压（与泪液等渗），黏度（适当增大黏度，使药物在眼内停留时间延长），稳定性等方面
    • 附加剂：pH调节剂，等渗调节剂，抗氧剂，助悬剂与增黏剂，防腐剂
  • 眼膏剂 eye ointments
    • 定义:药物与适宜的基质制成的供眼用的膏状灭菌制剂
    • 眼膏基质
      • 油脂性：凡士林，羊毛脂，液状石蜡
      • 乳剂型
      • 凝胶型
  • 眼用注射液：用于眼周围组织（包括结膜下及球后）注射的药液，或用于眼内注射的药液
  • 眼用新剂型
    • 眼用膜剂
    • 眼用凝胶剂：亲水性凝胶基质有卡波姆，眼用纤维醋酸酯乳胶（CAP）
• 概述
  • 定义
    • 灭菌制剂 sterilized preparations：通常采用物理或化学等方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂，如注射剂、滴眼剂
    • 无菌制剂 sterile preparations：在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。通常由热稳定性差的药物、蛋白质、核酸等生物大分子药物制备而成
  • 分类
    • 注射剂
    • 眼用制剂
    • 植入剂
    • 手术用制剂
    • 创面用制剂

灭菌制剂与无菌制剂

• 相关技术
  • 制药用水的制备
    • 分类
    • 纯化水的制备
    • 注射用水的制备
  • 液体过滤
  • 空气净化
  • 灭菌和无菌操作
  • 医药洁净厂房空气净化
• 热原
  • 定义及组成
  • 性质
  • 热原污染的途径
  • 除去热原的方法（7种）
• 注射剂 injection
  • 概念与分类
  • 给药途径
  • 注射剂的特点
  • 注射剂的质量要求
  • 处方组成
  • 注射剂的制备
  • 质量检查：①无菌②热原和细胞内毒素：热原检查法（家兔体内）和细菌内毒素检查法（鲎试剂法） 热原检查的家兔试验法只能检出0.0001微克的内毒素。由于家兔对热原的反应与人体相同。目前各国药典法规定的热原检查方法仍然为家兔法③可见异物：其粒径或长度通常大于50微米④pH（注射液一般允许在4-9）⑤不溶性微粒⑥渗透压摩尔浓度⑦装量检查⑧装量差异⑨其他：安全性，稳定性，降压物质
  • 注射剂举例
• 输液 infusion
  • 概述
  • 制备
  • 质量评价：①可见异物与不溶性微粒，②热原、内毒素与无菌检查③含量、PH及渗透压检查
  • 问题以及解决方法
  • 举例：复方氯化钠输液：一般采用浓配法 复方氨基酸输液：121度灭菌8分钟
• 注射用无菌粉末 sterile powders for injection
  • 概述
    • 定义：sterile powder for injection 俗称粉针，是指原料药物或与适宜的辅料制成的，供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。
    • 凡是在水溶液中不稳定的药物，如某些抗生素、一些酶制剂、血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末
    • 制备工艺：
  • 质量要求
    • ①满足注射用原料药物的各项规定②粉末无异物，配成溶液后可见异物检查合格③粉末细度或结晶度适宜，便于分装④无菌无热原⑤
    • 无菌分装产品可能存在的问题和处理方法
  • 注射用冷冻干燥制品
    • 冷冻干燥特点与原理
    • 制备工艺
    • 冷冻干燥中存在的问题以及处理方法
  • 注射剂无菌保证工艺分类
    • 终端灭菌工艺：适宜大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌
    • 无菌生产工艺：一般适用于粉针剂，可适宜临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
    • 灭菌保证水平（SAL）为产品经灭菌后微生物残存的概率
    • 采用湿热灭菌法的SAL不得＞10^-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百分之一。
    • 采用无菌生产工艺的产品，SAL一般只能达到10^-3
  • 无菌保证工艺的技术要求
    • 大容量注射剂：采用终端灭菌工艺，首选过度杀灭法（f0≥12）。产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤f0≤12），但均应保证产品灭菌后SAL不大于10^-6。原则上不应采用其他f0值＜8的终端灭菌工艺。
    • 小容量注射剂：首选终端灭菌工艺
    • 粉针剂：
• 眼用制剂
  • 概述
    • 分类及优缺点
      • 定义：用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂
      • 分类：眼用液体制剂，半固体制剂，固体制剂
      • 优点：眼部给药方便，可避免肝首关效应，免疫反应不敏感
      • 缺点：眼部刺激性问题，药物剂量损失，药物眼部停留时间问题
    • 药物经眼吸收途径
      • 角膜渗透途径
      • 结膜吸收途径
    • 影响吸收的主要因素
      • 角膜的渗透性
      • 角膜前影响因素
      • 渗透促进剂的影响
      • 给药方法
  • 滴眼剂 eye drops
    • 定义：直接用于眼部的无菌外用液体制剂
    • 质量要求：无菌（用于眼外伤，术后眼用制剂要求绝对无菌，不得加入抑菌剂抗氧剂），可见异物，装量，pH（5-9），渗透压（与泪液等渗），黏度（适当增大黏度，使药物在眼内停留时间延长），稳定性等方面
    • 附加剂：pH调节剂，等渗调节剂，抗氧剂，助悬剂与增黏剂，防腐剂
  • 眼膏剂 eye ointments
    • 定义:药物与适宜的基质制成的供眼用的膏状灭菌制剂
    • 眼膏基质
      • 油脂性：凡士林，羊毛脂，液状石蜡
      • 乳剂型
      • 凝胶型
  • 眼用注射液：用于眼周围组织（包括结膜下及球后）注射的药液，或用于眼内注射的药液
  • 眼用新剂型
    • 眼用膜剂
    • 眼用凝胶剂：亲水性凝胶基质有卡波姆，眼用纤维醋酸酯乳胶（CAP）
• 概述
  • 定义
    • 灭菌制剂 sterilized preparations：通常采用物理或化学等方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂，如注射剂、滴眼剂
    • 无菌制剂 sterile preparations：在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。通常由热稳定性差的药物、蛋白质、核酸等生物大分子药物制备而成
  • 分类
    • 注射剂
    • 眼用制剂
    • 植入剂
    • 手术用制剂
    • 创面用制剂