缓控释制剂

药剂学--缓控释制剂，在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。

缓控释制剂

• 概述
  • 缓释制剂
    • 在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
    • 优点
      • 使用方便
      • 释药缓慢，避免峰谷现象
      • 毒副作用小
      • 疗效好
      • 可定时、定位释药
    • 局限性
      • 剂量调节的灵活性较低
      • 难以灵活调节给药方案
      • 缓控释制剂的工艺复杂，成本高
• 口服缓控释制剂
  • 缓控释原理
    • 溶出、扩散、熔蚀、渗透压以及离子交换
    • 控制溶出释药原理
      • 由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质
      • 根据Noyes_Whitney
        • 制成溶解度小的盐或酯
        • 制成药物-高分子化合物难溶性盐
        • 控制粒子大小
          • 药物的比表面积减小，溶出速度减慢，提高难溶性药物的颗粒直径可使其溶出减慢
    • 控制扩散释药原理
      • 贮库型（依赖于半透膜的控释作用）
        • 水不溶性包衣膜
        • 含水性孔道的包衣膜
      • 骨架型（通过骨架中错综复杂的孔道向外扩散）
        • 方法
          • 包衣
          • 微囊化
          • 制成不溶性的骨架片
          • 制成植入片
          • 制成经皮吸收制剂
          • 增加黏度以减少扩散速度
    • 控制熔蚀与扩散相结合原理
    • 渗透泵控制释药原理
      • 以渗透压作为驱动力，可以均匀恒速地释放药物，实现零级释放
        • 子主题
    • 离子交换释药原理
      • 由水不溶性交联聚合物组成的树脂
  • 设计
    • 药物的理化性质与剂型设计
      • 剂量
      • 理化参数
      • 胃肠道稳定性
    • 生物因素与剂型设计
      • 生物半衰期
      • 吸收
      • 代谢
    • 缓控释制剂的设计要求
      • 生物利用度
      • 峰、谷浓度比
      • 处方设计
  • 质量评价
    • 体外评价
      • 释放度是缓控释制剂体外评价最重要的指标之一
        • 桨法、转篮法、小杯法
    • 体内评价
      • 生物利用度
    • 体内外相关性
• 口服择时和定位制剂
  • 分类
    • 渗透泵脉冲释药制剂、包衣脉冲释药制剂和定时脉冲塞胶囊剂
  • 原理
    • 时滞型脉冲释放
      • 熔蚀包衣原理
      • 压力爆破原理
      • 胃肠转运时滞原理
        • 利用pH触发或菌群触发释放原理
    • pH触发定位释放
      • 避免在口腔的不良臭味设计胃部pH触发释放制剂具有意义
    • 菌群触发定位释放
      • 以多糖类物质作为阻滞剂
    • 胃内滞留定位释放
      • 胃内漂浮与胃内黏附
• 注射用缓控释制剂
  • 微囊与微球
    • 微囊是将固体药物或液体药物作囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，粒径一般为1～250um
    • 特点
      • 靶向性
      • 缓控与长效性
      • 栓塞性
      • 掩盖药物的不良气味
      • 提高药物的稳定性
    • 材料
      • 天然高分子材料
        • 明胶：常用的囊材料
        • 阿拉伯胶
        • 海藻酸盐
        • 蛋白类
        • 壳聚类
        • 淀粉
      • 半合成高分子材料
        • 羟甲纤维素钠
        • 邻苯二甲酸醋酸纤维素
        • 乙基纤维素
        • 甲基纤维素
        • 羟丙基甲基纤维素
        • 羟丙基甲基纤维素苯二甲酸脂
      • 合成高分子材料
        • 聚酯类
        • 聚酰胺
        • 聚酸酐
    • 微囊的制备
      • 物理化学方法
        • 单凝聚法
          • 明胶微囊
            • 工艺流程
              • 1、将固体粉末或液体药物分散在已配好的3%-5%明胶溶液中（50℃） 搅拌均匀2、将混悬液或乳状液用10%醋酸调节pH3.5～3.8，加入60% 醋酸钠溶液，使明胶凝聚成囊，此时明胶为囊材3、另加入醋酸钠稀释液， 在15℃条件下将上述体系稀释至其体积的3倍4、加入37%甲醛水溶液作为交联 剂固化胶囊。交联剂反应的最佳pH为8-9。5、水洗、过滤、干燥后
            • 影响因素
              • 囊材温度和明胶温度
              • 电解质影响
              • 药物与囊材亲和力的影响
              • 酸碱度的影响
              • 交联剂的影响
        • 复凝聚法
          • 利用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材
            • 制备方法
      • 化学法
        • 界面缩聚法
        • 化学辐射法
        • 物理机械法
    • 微球的制备
      • 乳化分散法
        • 加热固化法
        • 交联剂固化法
        • 溶剂蒸发法
      • 凝聚法
      • 聚合法
        • 乳化/增溶聚合法
        • 盐析固化法
      • 影响因素
        • 影响微粒粒径的因素
          • 囊心物的大小
          • 囊材的用量
          • 制备方法
          • 制备温度与搅拌速度
          • 附加剂的浓度
        • 影响微球粒径的因素
          • 药物浓度
          • 附加剂的浓度
          • 制备方法
          • 搅拌速度与乳化时间
    • 质量评价
      • 形态、粒径及其的分布的检查
      • 载药百分量与包封率的检查
      • 释药速度的检查
      • 有机溶剂的限度检查
      • 突释效应或渗漏率的检查
      • 其他检查
  • 纳米粒（粒径在1～1000nm）
    • 药物纳米粒（10～100nm）
      • 药物纳米晶
        • 将药物直接制备成纳米尺度的药物晶体
      • 载药纳米粒
        • 将药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米粒
        • 制备
          • 乳化聚合法
          • 凝聚法
          • 分散法
          • 纳米粒的修饰
    • 特点
      • 改善难溶性药物的口服吸收
      • 延长药物的体内循环时间
      • 增强药物跨越血脑屏障的能力
      • 增强药物的靶向性
      • 可用作生物大分子的特殊载体
    • 载体材料
      • 天然高分子材料
      • 合成高分子材料
    • 制备
      • 自下向上法
      • 自上向下法
    • 质量评价
      • 形态和粒度分布
      • 再分散性
      • 包封率与泄露率
      • 突释效应
      • 有机溶剂残留
      • 其他检查
  • 脂质体
    • 将药物包封于类脂双分子层薄膜中间所制成的超微球形载体制剂
    • 组成
      • 磷脂
      • 胆固醇
    • 膜材料
      • 中性磷脂
      • 负电荷磷脂
      • 正电荷脂质
      • 胆固醇
    • 理化性质
      • 相变温度
      • 膜的通透性
      • 膜的流动性
      • 脂质体的荷电性
    • 分类
      • 按脂质体的结构分类
        • 单层脂质体
          • 由一层双分子脂质膜形成的囊泡
        • 多层脂质体
          • 由两层以上的磷脂双分子层组成多层同心层
      • 按脂质体的性能分类
        • 普通脂质体
        • 长循环脂质体
        • 特殊功能脂质体
    • 功能特点与作用机制
      • 功能特点
        • 淋巴系统趋向性
        • 被动靶向性
        • 主动靶向性
        • 物理化学靶向性
      • 作用机制
        • 吸附
        • 脂质交换
        • 内吞
        • 融合
        • 渗漏
        • 酶消化
    • 制备方法
      • 步骤
        • 1.磷脂、胆固醇等脂质与所要包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形成的脂质溶液 2.使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质体 3.纯化形成的脂质体 4.对脂质体进行质量分析
      • 方法
        • 薄膜分散法
        • 过膜挤压法
        • French挤压法
        • 逆相蒸发法
          • 每1ml水溶液的脂质浓度低于7.5mmol，凝胶相过程不明显 一般脂质旋转蒸发的温度在20～25℃，超声温度为4℃，Tc高的脂质旋转蒸发温度在45℃
        • 化学梯度法
          • pH梯度法
            • 1.空白脂质体的制备2.用1mol/lNaoH或Na2CO3调节pH到7.8 3.将pH为7.8的药物的Hepes缓冲液溶解60℃孵育 4.在60℃的孵育条件下，将脂质体混悬液轻摇，孵育10～15分钟
          • 硫酸铵梯度法
            • 1.空白脂质体的制备：以120mmol/L硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分散法制备空白脂质体 2.随后在5%葡萄糖溶液中透析除去脂质体外部的硫酸铵，使脂质体膜内形成硫酸根离子的浓度 3.将药物用少量水溶解 4.在60℃孵育条件下，将脂质体混悬液与药物混合轻摇，孵育10-15分钟
    • 质量评价
      • 包封率与载药量
      • 形态与粒径
      • 泄露率
      • 磷脂的氧化程度
  • 植入剂
    • 将药物与辅料制成的小块状或条状的供植入体内的无菌固体制剂
    • 分类
      • 固体载体型药物植入剂
      • 泵型药物植入剂
      • 原位凝胶型药物植入剂
    • 作用
      • 延长药物作用时间
      • 增强药物的生物活性
    • 材料
      • 固体载体型植入剂材料
        • 生物不降解型材料
        • 生物可降解型材料
      • 原位凝胶植入剂材料
    • 制备
      • 溶剂浇筑法
      • 熔融挤出法
      • 压膜成型法