神经系统变性疾病

运动神经元病 阿尔子海默症，神经系统变性疾病是一组原因不明的慢性进行性的损害中枢神经系统的疾病，有时可累及周围神经系统。常常多选择性损害特定的解剖结构和特定的神经元，起病相对隐袭，缓慢进行性加重，具有家族聚集性，治疗相对困难。

神经系统变性疾病

• 是一组原因不明的慢性进行性的损害中枢神经系统的疾病，有时可累及周围神经系统。常常多选择性损害特定的解剖结构和特定的神经元，起病相对隐袭，缓慢进行性加重，具有家族聚集性，治疗相对困难。
• 运动神经元病
  • 运动神经元病（MND）是一系列以上、下运动神经元损害为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。通常感觉系统不受累。
  • （一）病因与发病机制
    • 仍不明确，可能与遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、神经营养因子障碍、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等因素有关，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病。
  • （二）病理
    • 脊髓前角细胞、大脑皮质运动区的锥体细胞、脑干运动神经核等运动神经元选择性变性丢失，以舌下神经核最为突出，
    • 锥体束的变性自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性。肌肉呈现失神经支配性萎缩。
    • ALS 患者的神经元细胞胞质内有一种泛素化包涵体，研究发现其主要成分为TDP-43，是ALS的特征性病理改变。
  • （三）临床表现
    • 通常起病隐匿，缓慢进展，偶见亚急性进展者。
    • 1.肌萎缩侧索硬化（ALS）
      • 最常见，上、下运动神经元均受累。
      • 多在30~60岁发病，男性多于女性；
      • 首发症状常为手指活动笨拙、无力，肌肉萎缩由手部逐渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。
      • 四肢肌肉萎缩、肌束震颤与反射亢进、病理征、下肢痉挛性瘫痪并存；
      • 真性延髓麻痹与假性延髓麻痹并存。无客观感觉障碍，括约肌功能常保持良好。
      • 预后不良，病程3~5年。
    • 2.进行性肌萎缩（PMA）
      • 仅累及脊髓前角细胞和脑干运动神经核。
      • 受累肌肉萎缩明显，肌张力降低， 肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性。
      • 感觉和括约肌功能一般无障碍。
    • 3.进行性延髓麻痹（PBP）
      • 少见，多在40 ~ 50岁以后起病。
      • 主要为延髓及脑桥运动神经核受累，表现为进行性发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力。
      • 舌肌明显萎缩，并有肌束颤动，唇肌、咽喉肌萎缩，咽反射消失。
      • 有时同时损害双侧皮质脑干束，出现强哭强笑、下颌反射亢进，从而真性和假性延髓麻痹共存。
      • 病情进展较快，多在1~ 2年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。
    • 4.原发性侧索硬化（PLS）
      • 罕见。多在中年以后发病，起病隐袭。皮质脊髓束受累，常见首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，逐渐累及双上肢。
      • 四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进、病理反射阳性；进展慢，可存活较长时间。
  • （四）辅助检查
    • 肌电图具有很高的诊断价值，呈典型的神经源性损害。
    • 脑脊液检查、血液检查正常或轻度异常，无特异性。
    • CT和MRI检查可见脊髓变细（腰、颈膨大处较明显）
    • 肌肉活检可见神经源性肌萎缩的病理改变。
  • （五）诊断及鉴别诊断
    • 根据中年以后隐袭起病，慢性进行性加重的病程，临床主要表现为上、下运动神经元损害所致肌无力、肌萎缩、肌束震颤、延髓麻痹及锥体束征的不同组合，无感觉障碍，肌电图呈神经源性损害，脑脊液正常，影像学无异常，可临床诊断。
    • ALS诊断标准
      • 确诊ALS
        • 至少有3个部位的上、下运动神经元病变的体征
      • 很可能ALS
        • 至少有2个部位的上、下运动神经元病变的体征，而且，某些上运动神经元体征必须位于下运动神经元体征近端（之上）
      • 实验室支持很可能ALS
      • 可能ALS
    • 鉴别诊断
      • 颈椎病/腰椎病
        • 颈椎病的肌萎缩常局限于上肢，多见手肌萎缩，常伴上肢或肩部疼痛，客观检查常有感觉障碍，可有括约肌障碍，无延髓麻痹表现；
        • 腰椎病常局限于单下肢，伴有腰或腿部疼痛；
        • CT/MRI示颈椎骨质增生、椎间孔变窄、椎间盘脱出或变性，甚至脊膜囊受压
      • 延髓和脊髓空洞症
        • 常有双手小肌肉萎缩，肌束颤动，可进展为真性延髓麻痹，也可出现锥体束征。
        • 但临床进展缓慢，常合并其他畸形，且有节段性分离性感觉障碍，MRI可显示延髓或脊髓空洞。
      • 多造性运动神经病（MMN）
        • 呈慢性进展的局灶性下运动神经元损害。
        • 非对称性肢体无力、萎缩、肌束颤动，而感觉受累很轻。腱反射可以保留。
      • 颈段脊髓肿瘤
      • 上肢周围神经损伤
      • 良性肌束颤动
      • 脊髓萎缩症（SMA）
  • （六）治疗
    • 包括病因治疗、对症治疗和各种非药物治疗。
    • 利鲁唑可延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期。
    • 自由基清除剂依达拉奉在一定条件下可以延缓疾病的进程。
    • 对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛营养障碍等并发症和伴随症状的治疗。

神经系统变性疾病

• 阿尔茨海默病
  • AD是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型。
  • （一）病因和发病机制
    • 家族性AD呈常染色体显性遗传，与淀粉样前体蛋白（APP）基因早老素1（PS1）基因及早老素2（PS2）基因突变有关。
    • 散发性AD的病因不明，目前认为载脂蛋白E（APOE）基因最为有关。
  • （二）病理
    • 大体病理表现为脑萎缩，颞叶特别是海马区萎缩明显。
    • 组织病理学上的典型改变为神经炎性斑神经原纤维缠结神经元缺失和胶质增生。
    • 神经炎性斑
      • 在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核前脑基底神经核和丘脑存在大量的神经炎性斑，以Aβ沉积为核心，核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分。
    • 神经原纤维缠结
      • 主要在神经元胞体内产生，是含过磷酸化tau蛋白和泛素的细胞内沉积物。
  • （三）临床表现
    • 隐匿起病，持续进展，主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。
    • 1.痴呆前阶段
      • 轻度认知功能障碍发生前期（pre-MCI）
        • 没有任何认知障碍的临床表现或仅有极轻微的记忆力减退
      • 轻度认知功能障碍期（MCI）
        • 即AD源性MCI，主要表现为记忆力轻度受损，主要是学习和保存新知识的能力下降，其他认知域，如注意力、执行能力语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。
    • 2.痴呆阶段
      • 即传统意义上的AD，此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降
      • 轻度
        • 主要表现为记忆障碍，以近事记忆减退为主，随后出现远期记忆减退，可出现视空间障碍，面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒自私多疑。
      • 中度
        • 记忆障碍继续加重，掌握新知识和社会接触能力减退，逻辑思维、综合分析能力减退，定向力障碍，言语重复、计算力下降，出现明显的视空间障碍，有失语、失用、失认或癫痫等。
        • 出现较明显的行为和精神异常、性格改变和情感障碍。
      • 重度
        • 上述各项症状逐渐加重，情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、生活不能自理而卧床，与外界丧失接触能力。
        • 四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。
        • 常可合并如肺部及尿路感染、压疮，以及全身性衰竭症状等并发症而死亡。
  • （四）辅助检查
    • CSF检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。
    • 影像学检查可见脑萎缩，以颞叶海马为主；
    • SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。
    • 使用各种配体的PET成像技术（如PIB-PET、AV4S-PET）可见脑内的Aβ沉积。
    • 神经心理学检查主要用于筛查、评估严重程度及鉴别其他类型的痴呆。
    • 有明确家族史的患者可进行基因检测。
  • （五）诊断
  • （六）治疗
    • 包括生活护理、非药物治疗、药物治疗和支持治疗。
    • 药物治疗
      • ①乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）可用于改善认知功能；
      • ②NMDA受体拮抗剂美金刚用于中重度AD患者；
      • ③控制精神症状可给予抗抑郁药物和抗精神病药物。