第五章 细菌的耐药性

人卫第九版医学微生物血细菌耐药性

细菌的耐药性

• 抗菌药物的概念
  • 1.抗菌药物：指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药 物，包括抗生素和化学合成的药物。
  • 2.抗生素：抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两 类。
• 抗菌药物的种类及其作用机制
  • 抗菌药物的种类
    • 按抗菌药物化学结构和性质分类
      • 1. β-内酰胺类：化学结构中含β-内酰胺环结构
        • 青霉素类：青霉素G、甲氧西林等。
        • 头孢菌素类：头孢唑啉等。
        • 头霉素：如头孢西丁。
        • 单环β-内酰胺类：如氨曲南。
        • 碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。
        • β-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦、棒酸使酶失活。
      • 2. 大环内酯类
        • 红霉素、螺旋霉素等
      • 3. 氨基糖苷类
        • 链霉素、庆大霉素
      • 4. 四环素类
        • 四环素、强力霉素等
      • 5. 氯霉素类
        • 氯霉素、甲砜霉素
      • 6. 化学合成的抗菌药物
        • 磺胺类：磺胺嘧啶、复方新诺明等。
        • 喹诺酮类：包括氟哌酸、环丙沙星等。
      • 7. 其他
        • 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。
        • 多肽类抗生素：多粘菌素类（抗G-最后防线）、万古霉素（抗G+最后防线）、 杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。
    • 按生物来源分类
      • 1. 细菌：如多粘菌素（抗G-最后防线）和杆菌肽。
      • 2. 真菌：如青霉素及头孢菌素
      • 3. 放线菌：是生产抗生素的主要来源
      • 4. 植物来源的抗菌药物
  • 抗菌药物的作用机制
    • 干扰细胞壁合成
      • β-内酰胺类抗生素主要是与青霉素结合蛋白（PBP）共价结合，抑制其转肽酶、内肽酶和羧肽酶的活性，阻碍肽聚糖的交叉联结，导致细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌在相对低渗的环境中变形、裂解而死亡。
    • 损伤细胞膜功能
    • 抑制蛋白质合成
    • 影响核酸和叶酸代谢
• 细菌的耐药机制
  • 细菌耐药性的概念
    • 细菌耐药性（drug resistance）：亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或 消毒剂）的相对抵抗性。
    • 耐药性的程度：用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床上有效药物治 疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。
  • 细菌耐药性的遗传机制
    • 固有耐药（intrinsic resistance）
      • 对某些抗菌药物的天然不敏感，亦称天然耐药性细菌；
      • 耐药基因来自亲代，由染色体基因决定，有种属特异性。
      • 如：G-杆菌多耐万古霉素；肠球菌耐头孢菌素等；
    • 获得耐药（acquired resistance）
      • 获得耐药性基因突变类型有基 因突变和基因转移（主要原因）
      • 由基因改变导致，耐药基因来源于基因突变或获得新基因
      • 途径：接合、转导或转化
      • 可发生于染色体DNA、质粒（最常见）、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因
      • 由敏感®耐药——获得耐药性与固有耐药性的重要区别
      • 大多由质粒介导，但亦可由染色体介导，如金葡菌对青霉素的耐药
      • 影响获得耐药性发生率有三个因素
        • 药物使用的剂量
        • 细菌耐药的自发突变率
        • 耐药基因的转移状况
    • 多重耐药性
      • 多重耐药性：同一微生物对三类或以上的抗生素耐药
      • 交叉耐药性
      • 泛耐药菌：指对除多黏菌素外的所有临床上可获得的抗生素菌耐药
  • 细菌耐药性的生化机制
    • 钝化酶的产生
      • 具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶。
      • β-内酰胺酶：在G－杆菌中主要有两种：超广谱β-内酰胺酶和AmpC β-内酰胺酶。
        • 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类；头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。
      • 氨基糖苷类钝化酶：由质粒编码
        • 羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化修饰；改变药物的分子结构
      • 氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码
        • 使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。
    • 药物作用靶位的改变——抗菌药不易与细菌结合
      • 导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，但细菌的生理功能却正常
    • 抗菌药物的渗透障碍——药物不易进入菌体内
      • 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。
    • 主动外排机制——药物被泵出菌体外
    • 生物被膜（biofilm，BF）
      • 细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物。
      • 1.物理屏障作用
      • 2.BF内细菌处于低代谢水平，对抗生素敏感性下降
      • 3.BF内部堆积相对较高浓度的抗生素钝化酶
    • 细菌自身代谢状态改变等
      • 如呈休眠状态的细菌或细菌营养缺陷菌均可出现对多种抗生素耐药
• 细菌耐药性的防治原则
  • 1.合理使用抗菌药物
  • 2.严格执行消毒隔离制度
  • 3.加强药政管理
  • 4.研发新抗菌药物
  • 5.破坏耐药基因