药剂学——液体制剂

药剂学 第二章液体制剂，啊啊啊啊啊好多

液体制剂

• 第一节 概述
  • 液体制剂定义；药物分散在适宜的分散介质中制造成供口服或者外用的液体制剂
    • 液体制剂的理化性质、稳定度、药效甚至毒性等均与药物粒子的大小有密切关系
  • 药物制剂的特点
    • 优点
      • 1、药物分散度大吸收快
      • 2、能减少某些药物的刺激性，如溴化物、碘化物水合氯醛等
      • 3、给药途径广泛，可内服，也可外用，液体制剂可以深入腔道
      • 4、易于分剂量服用方便，特别适用于儿童和老年患者
      • 5、提高生物利用度，特别是将油和油溶性药物制成乳剂
    • 缺点
      • 1、药物的化学稳定性问题
      • 2，制剂和药物的物理稳定性问题
      • 3，液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便，成本高
      • 4，水性液体制剂容易霉变
  • 质量要求
    • 稳定，无刺激，防腐等
  • 液体制剂的分类
    • 按分散体系分类
    • 按给药途径分类
      • 内服
      • 外用
        • 皮肤用、五官科用、腔道用
• 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
  • 溶剂和分散介质的差异在液体制剂的概念中提及的是分散介质
  • 一，液体制剂的常用溶剂
    • 溶剂的选择原则
      • 对药物有较好的溶解性和分散性
      • 化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应
      • 不影响药效的发挥和含量测定
      • 毒性小，无刺激性，无不适的臭味
    • 极性溶剂
      • 蒸馏水，最常用首选，与乙醇、甘油、丙二醇任意比例混合；许多药物在水中不稳定，尤其容易水解，氧化的药物；另外易霉变，不易长期贮存
      • 甘油，无色粘稠液体，味甜，能与。。混合，溶解不易溶于水的药物，可用于配制内服外用制剂
      • 二甲基亚砜，无色透明液体，具有强极性，强吸湿性，能。。混溶，溶解范围广；对皮肤和粘膜穿透能力强
    • 半极性溶剂
      • 乙醇；无色澄明易流动液体，能。。混合；能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂，色素等；20%以上稀乙醇有防腐作用，易挥发易燃烧；作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂
      • 丙二醇；无色透明粘稠，与甘油性质基本相同，粘度较小，优于甘油；能溶解很多有机药物，可作内外、肌肉注射溶剂；用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，药物经皮肤粘膜吸收的渗透促进剂
      • 聚乙二醇；200.300.400.600为液体，化学性质稳定、不易水解、强亲水性，与。。混合；能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机药物
    • 非极性溶剂
      • 脂肪油；常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、橄榄油；能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不与极性溶剂混溶；易氧化酸败，易于碱性物质发生皂化反应影响制剂质量
      • 液体石蜡；无色透明油状，液状烃混合物，轻质液体石蜡多制备外用液体制剂，重质多用于制备软膏剂及糊剂‘能溶解非极性物质，化学性质稳定，在肠道不溶解不吸收
      • 乙酸乙酯；无色油状，具有挥发性、可燃性，能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，常用于搽剂的溶剂
  • 二、液体制剂常用附加剂
    • 1.增溶剂，具有增溶能力的表面活性剂。常用非离子型表面活性剂，如聚山梨酯类（吐温）和聚氧乙烯脂肪酸脂类等
    • 2.助溶剂；在助溶过程加入的第三种物质。助溶机制；形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，多为低分子化合物
    • 3.潜溶剂；当混合溶剂中各溶剂在某一比例，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称潜溶剂。与水形成潜溶剂的有，乙醇、丙二醇、甘油等
    • 4.防腐剂
      • 防腐措施；控制辅料和原料的质量，防止污染，添加防腐剂
      • 优良防腐剂的条件
        • 在抑菌范围内对人体无害，无刺激性，内服制剂无特殊臭味
        • 在水中有较大溶解度，能达到防腐所需浓度
        • 不影响制剂理化性质和药理作用，不受药物影响
        • 对大多数微生物具有较强的抑制作用
        • 本身的理化性质和抗微生物作用稳定
        • 在贮存、使用期间稳定，不与包装材料起作用
      • 常用防腐剂；1.对羟基苯甲酸酯；尼泊金类对霉菌和酵母菌作用强，对细菌作用弱，在酸性、中性中均有效，酸性中作用最强。2.苯甲酸和苯甲酸钠，对霉菌，酵母菌和细菌均有抑制作用，防腐作用靠未解离的分子，最适ph为4，防腐较尼泊金弱抗发酵较强，适用于中药液体制剂。3.山梨酸防腐作用是未解离的分子，最适ph为4。4.苯扎溴铵，新洁尔灭，阳离子表面活性剂，在酸碱溶液中稳定，多外用。5.醋酸氯已定，广谱外用。6.其他防腐剂
    • 5.矫味剂（甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂）
      • 1.甜味剂；天然，蔗糖、甜菊甙；合成，糖精钠、阿司帕坦
      • 2.芳香剂，天然和人工合成
      • 3.胶浆剂，粘稠，常用羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶等
      • 4.泡腾剂，如碳酸氢盐与枸橼酸或者酒石酸混合，常与甜味剂、芳香剂配合使用
    • 6.着色剂
      • 天然色素 植物色素如红色苏木、甜菜根，黄色姜黄、胡萝卜素，绿色叶绿酸铜钠盐等；矿物色素如氧化铁
      • 合成色素 内服苋菜红、柠檬黄、胭脂红等；外用 伊红
    • 7.其他附加剂-抗氧剂
      • 水溶性；维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠
      • 油溶性；维生素e、丁基烃基茴香醚
• 第三节 低分子溶剂
  • 一、溶液剂
    • 指药物溶解于适宜溶剂中制成供内服或外用的澄清液体制剂
    • 制备方法1、溶解法2、稀释法
    • 举例；复方碘溶液
  • 二、糖浆剂
    • 指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服。药物可以是化学药物或是药材的提取物，儿童较喜欢。高渗透压，不易长微生物。单糖浆可作矫味剂或助悬剂
    • 质量要求；含蔗糖不低于45%，避菌环境配制，灌装于灭菌容器。应澄清。必要时添加乙醇、甘油或其他多元醇。低浓度糖浆一定加防腐剂。必要时加色素
    • 糖浆剂的制备
      • 溶解法
        • 热溶法；适用于对热稳定的药物和有色糖浆制备
          • 优点；蔗糖溶解速度快，生长期微生物易被杀死，高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快，转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。
          • 缺点；加热过久或超过100°，特别在酸性下，易水解成葡萄糖和果糖，制品颜色容易变深
        • 冷溶法；
          • 优点；适合于对热不稳定或挥发性药物，制备的糖浆剂颜色较浅
          • 缺点；生产周期长，生产制备过程中容易污染微生物
      • 混合法
        • 优点；简便、灵活，可大量也可小量配制，但糖浆含糖量较低，特别注意防腐。
      • 制备糖浆剂注意的问题
        • 1.药物加入方法
        • 2.制备时注意器皿、染菌、温度、时间等
    • 举例；磷酸可待因糖浆
  • 三、芳香水剂
    • 芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液
  • 四、醑剂
    • 挥发性物质的浓乙醇溶液，可供内服外用
  • 五、酊剂
    • 药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。可供内服外用
  • 六、甘油剂
    • 药物溶于甘油中制成的专供外用的液体剂。
• 第四节 胶体制剂
  • 一、高分子溶液剂
    • 概述
      • 指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定体系
    • 性质
      • 1.荷电性 带正电如壳聚糖，带负电如阿拉伯胶、海藻酸钠，蛋白质类 2 .渗透压 3.粘度和分子量 4.聚结特性 水化膜 5.凝胶性
    • 制备
      • 第一阶段 ，有限溶胀过程。第二阶段，无限溶胀过程。分散、溶胀及溶解
    • 举例
      • 明胶溶液、淀粉浆、甲基纤维素、胃蛋白酶
  • 二、溶胶剂
    • 定义
      • 固体药物微细粒子分散在液体中形成的非均相分散体系，亦称疏水性胶体溶液。
    • 胶体的构造与性质
      • 1，胶体的双电层构造
      • 2，胶体的性质
        • 光学性质--丁达尔效应
        • 电学性质--双电层结构，产生电泳现象
        • 布朗运动
        • 稳定性----热力学不稳定系统
    • 溶胶的制备 了解
      • 分散法
    • 举例；胶体蛋白银制剂
• 第五节 混悬剂
  • 极端例子---尼莫地平
  • 一，概述
    • 混悬剂；指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。0.5~10um小者0.1um大者大于50um，属于热力学不稳定的粗分散系
    • 混悬剂质量要求：药物本身化学性质稳定，微粒大小根据用途有不同要求，有一定的粘度要求，外用混悬剂应容易涂布，粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块，轻摇后迅速均匀分散
    • 注意；剧毒药和剂量小的药物不应制成混悬液
    • 举例；布洛芬混悬液，复方碳酸钙混悬液，铝镁混悬液等。 干混悬剂
  • 二，混悬剂的物理稳定性
    • 沉降速度，stokes定律
      • 增加混悬剂稳定性的方法；减小微粒半径、减小密度差、加入高分子助悬剂、其他如表面活性剂
    • 微粒的荷电与水化
      • 解离与吸附，水化膜，双水层
    • 絮凝与反絮凝
      • 絮凝，反絮凝，絮凝剂反絮凝剂的定义；常用电解质：枸橼酸盐，磷酸盐等
    • 微粒成长与晶型的转变
  • 三、混悬剂的稳定剂
    • 助悬剂
      • 增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂
      • 低分子助悬剂
        • 常用甘油糖浆及山梨醇，作用增加介质粘度，也可增加微粒亲水性
      • 高分子助悬剂
        • 天然高分子助悬剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠
        • 半合成或合成高分子，例如甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，卡波普
      • 触变胶
    • 润湿剂
      • 指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的附加剂
      • 1.表面活性剂类 降低界面张力和接触角。常用聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，磷脂类，波洛沙姆等
      • 2.溶剂类 常用的有乙醇、甘油等能与水混溶的溶剂
    • 絮凝剂与反絮凝剂
      • 絮凝剂 ；向混悬剂中加入适量的无机电解质，使混悬剂微粒的电位降低至一定程度使混悬剂产生絮凝，加入的电解质称絮凝剂
      • 反絮凝剂 ；加入电解质使电位增加，防止发生絮凝，起这种作用的电解质称为反絮凝剂
    • ph调节剂
    • 其他附加剂
      • 常用的有防腐剂、矫味剂、着色剂
  • 四，混悬剂的制备
    • 1.分散法 固体、粉碎、分散
    • 2.凝聚法 通过物理或化学过程，使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。主要指微粒结晶法，如备餐、氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂等
  • 五、混悬剂的质量评价
    • 微粒大小的测定
    • 沉降体积比测定
    • 絮凝度测定
    • 重新分散实验
    • 电位测定
    • 流变学测定
    • 干燥失重
• 第六节 乳剂
  • 一、概述
    • 定义；指两种互不相容的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系
    • 乳剂的特征；热力学不稳定体系(聚集）动力学不稳定体系（沉降或漂浮）
    • 乳剂的基本组成：水相 油相 乳化剂 有o/w型乳剂和w/o型乳剂
    • 乳剂分类：按分散相液滴大小分类 ，普通乳剂 亚微乳 静脉注射亚微乳 纳米乳
    • 乳剂的特点;1.液滴分散度大--吸收快，药效好，生物利用度高 2.油性药物制成乳剂--计量准确，服用方便 3.o/w型乳剂--掩盖药物不良臭味，并可加入矫味剂 4.外用乳剂--改善皮肤、黏膜对药物的通透性，减少药物的刺激性 5.静脉注射乳剂--分布快，有靶向性；静脉营养乳剂是高能营养输液的重要组成成分
  • 二、乳化剂
    • 概述
      • 乳化剂；一类能使互不相容的液体形成稳定乳化液的物质。是乳剂的主要组成成分，在乳剂的形成，稳定性及药效发挥等方面起重要作用
      • 乳化剂作用：降低界面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜，形成电屏障
      • 乳化剂具备条件：1.有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜 2.有一定的生理适应能力，无近期和远期的毒性，无刺激性 3.受各种因素影响小 4.稳定性好
    • 乳化剂种类
      • 1.表面活性剂类乳化剂
        • 阴离子性、非离子型、两性离子型
      • 2.天然乳化剂
        • 亲水性高分子，o/w型乳化剂 如阿拉伯胶，卵磷脂等
      • 3.固体粉末乳化剂
        • 小于90°o/w型乳剂，大于90°w/o型乳剂
      • 4.辅助乳化剂
        • A提高水相黏度 B提高油相黏度
    • 乳化剂的选择
      • 1.根据乳剂类型选择 HLB:3~8 w/o；HLB:8~16 o/w
      • 2.根据给药途径选择 口服乳剂选用o/w型，常用高分子化合物或者聚山梨酯类。外用乳剂 选用表面活性剂类乳化剂
      • 3.根据乳化剂性能选择 同类别选择乳化性能好，刺激小，配伍变化少的乳化剂
      • 4.混合乳化剂的选择 混合物的HlB计算公式;HLB混合=（HLBa×wa+HLBb×wb）/wa+wb
      • 阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用
  • 三、乳化剂形成理论
    • 降低表面张力
    • 形成牢固的乳化膜
  • 四、影响乳剂类型的主要因素
    • 乳化剂分子结构和性质的影响
    • 相体积比的影响 最大74%
  • 五、乳剂稳定性
    • 分层
    • 絮凝
    • 转相
    • 合并与破裂
    • 酸败
  • 六、乳剂的制备
    • 1.乳化剂加于油相法，干胶法
      • 2.乳化剂加于水相法-湿胶法
        • 3.新生皂法
    • 4.两相交替加入法
      • 5.机械法
        • 6.纳米乳制备
          • 7.复合乳剂制备
  • 七、乳剂的质量评定
    • 粒径
    • 分层现象
    • 乳滴的合并速度
    • 稳定常数的测定
• 第八节液体制剂的包装和贮存
• 第七节其他液体制剂
  • 搽剂，涂剂和涂膜剂，洗剂，滴鼻剂，滴耳剂，含漱剂，滴牙剂，灌肠剂，合剂