医学——精神科——药学——药物分析 第十一章

第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析

第十一章

• 结果与性质
  • 典型药物与结构特征 P292
  • 主要理化性质
    • 弱碱性
      • 氮原子，可用于鉴别和含量测定
    • 易氧化性
      • 硫氮杂蒽母核具有还原性，易被硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁试液等氧化剂氧化，可用于鉴别和含量测定。
    • 与金属离子配合呈色
      • 硫氮杂蒽母核的二价硫可以钯离子配合，生成有色化合物，可用于鉴别和含量测定。其氧化物亚砜和砜则无此反应。
    • 紫外光吸收特性
      • 硫氮杂蒽母核为共轭体系，能够吸收紫外光，在205、254、300nm三个波长处有最大吸收。通常，在254nm波长处的吸收最强
• 鉴别试验
  • 化学法
    • 与生物碱沉淀剂反应
      • 吩噻嗪类药物10位的含氮取代基具有碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。
      • 测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其制剂
    • 氧化显色反应
      • 硫氮杂蒽母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别
      • 常用氧化剂：硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁试液和硫酸铈铵试液
      • 常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应 P296
    • 与钯离子配合呈色反应
      • 硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色反应可用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别
      • 配合反应发生在硫酸杂蒽母核的硫元素与钯离子之间，因此该反应不受硫氮杂蒽母核氧化物亚砜和砜的干扰，专属性强
    • 含卤素取代基的反应
      • 焰色反应
        • 用于鉴别含卤素取代基的吩噻嗪类药物
        • JP16 奋乃静的火焰呈绿色
      • 显色反应
        • 如氟奋乃静等含氟有机药物，经氧瓶燃烧氟元素分解为氟化物
    • 氯化物的鉴别反应
      • 与硝酸银的沉淀反应
        • 氯离子与硝酸银在硝酸酸性条件下的沉淀反应可用于鉴别吩噻嗪类药物的盐酸盐
        • 硝酸与硫氮杂蒽母核发生氧化显色反应，干扰对氯化银沉淀的观察。为排除干扰，加氨试液使成碱性，弱碱性的吩噻嗪类药物析出，取滤液进行试验。
      • 与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应
        • 氯离子与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应可用于鉴别吩噻嗪类药物的盐酸盐
        • 现象：挥发性氧化物氯气遇到水湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色，溶液中的硫氮杂蒽母核与氧化剂的氧化显色反应不干扰对本反应实验现象的观察
      • 国内外药典均采用 氯化物的鉴别反应 鉴别吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂
  • 光谱法
    • 红外分光光度法
      • IR被国内外药典用作鉴别吩噻嗪类药物的主要方法
      • 本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度法鉴别
      • 样品的红外吸收光谱与对照的图谱比较
    • 紫外分光光度法
      • 硫氮杂蒽母核在205、254、300nm三个波长附近有最大吸收，可用紫外光谱中这三个波长附近的吸收特征鉴别本类药物及其制剂
      • 205nm波长附近为紫外截止波长，本类药品在300nm波长附近的吸光度及吸收系数均较小，所以一般不用于鉴别
      • 本类药物见光易被氧化，使其紫外光吸收特性发生明显改变，应避光操作。鉴别本类药物的制剂时，常需采用适当的方法排除不溶性辅料对吸光度测量的干扰。
  • 色谱法
    • 薄层色谱法
      • 鉴别吩噻嗪类药物及其制剂时，供试品溶液主要斑点与对照品溶液主斑点的Rf值应一致。
    • 高效液相色谱法
      • 鉴别吩噻嗪类药物及其制剂时，供试品溶液与对照品溶液的主峰保留时间应一致
    • 色谱法作为一种常用的分离分析方法， 被国内外药典用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别
  • 其他方法
    • 通过测定熔点进行鉴别
  • 各国药典一般选择2～4种不同原理的分析方法组成一组鉴别试验
• 有关物质与检查
  • 盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查 P300--P304
    • 合成路线与有关物质
    • 有关物质检查
      • 盐酸氯丙嗪的有关物质检查
      • 盐酸氯丙嗪片的有关物质检查
      • 盐酸氯丙嗪注射液的有关物质检查
      • 避光操作
  • 奋乃静及其制剂的有关物质检查
    • 合成路线与有关物质
    • 有关物质检查：避光操作
• 含量测定
  • 酸碱滴定度
    • 非水溶液滴定法 P305
      • 吩噻嗪类药物10位的含氮取代基具有弱碱性，国内外药典多采用非水溶液滴定法测定本类药物及其盐酸盐的含量
    • 乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法 P306
      • 吩噻嗪类药物盐酸盐的水溶液显酸性
      • 在水中，吩噻嗪类药物的盐酸盐与氢氧化钠发生中和反应，生成的氯丙嗪溶于乙醇，反应可定量进行
    • 吩噻嗪类药物含量测定
  • 分光光度法
    • 直接分光光度法
      • 适用于纯度较高、杂质及辅料无干扰或干扰易排除的吩噻嗪类药物制剂的含量测定
    • 提取后分光光度法
      • 分光光度法测定吩噻嗪类药物制剂时，可先采用提取法排除辅料等的干扰
    • 提取后双波长分光光度法
      • 提取后分光光度法虽然能够排除辅料和氧化物等的干扰，但是吩噻嗪类药物的氧化物在提取时也能够进入有机相；测定吩噻嗪类药物吸光度时，结构相似的氧化物在测定波长处产生吸收，干扰测定。可采用提取后双波长分光光度法消除辅料及氧化物的干扰
    • 二阶导数分光光度法
      • 前两相操作烦琐。二阶导数分光光度发在一定条件下可以方便地消除吩噻嗪类药物特征吸收峰附近的干扰吸收
    • 钯离子比色法
      • 基于硫氮杂蒽母核的硫元素与钯离子之间的配合呈色反应，可采用钯离子比色法测定吩噻嗪类药物制剂的含量。而且该法不受硫氮杂蒽母核氧化物亚砜和砜的干扰，专属性强
    • 吩噻嗪类药物及其制剂含量测定
  • 高效液相色谱法
    • 反相高效液相色谱法
      • 固定相：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS） 流动相：甲醇或乙腈等有机溶剂与水或缓冲液组成的混合溶剂系统
      • 通常在流动相中加入含氮碱性竞争试剂（扫尾剂），以抑制碱性药物与弱酸性硅醇基的作用。常用的扫尾剂有醋酸铵、三乙胺、二乙胺、乙腈等
      • 特点：药物极性较强，保留时间弱，分离效果不理想
    • 离子对高效液相色谱法
      • 常用烷基磺酸盐阴离子对试剂，如十二烷磺酸钠 为促进碱性药物质子化，一般使流动相呈酸性
      • 特点：形成离子对，保留时间大大增加，分离效果显著
      • 影响条件：流动相一般呈酸性，以利于生物碱的离解，离子对试剂的非极性部分越大，形成的离子对分配系数越大，保留时间越长。（十二烷基磺酸钠>庚烷磺酸钠>戊烷磺酸钠）
    • HPLC测定吩噻嗪类药物及其制剂的含量时，由于，本类药物具有弱碱性及紫外光吸收特性，主要采用反相色谱和离子对色谱进行分离，紫外检测器进行检测
  • 液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）
    • LC-MS，集液相色谱和质谱的优点于一体，是目前分析复杂样品中的微量药物的首选方法，可用于吩噻嗪类药物的血药浓度监测
    • 串联四极杆质谱---主要用于定量分析 四极杆串联飞行时间质谱---主要用于定性分析 四极杆离子阱串联质谱---主要用于定量分析