导图社区 第十五章 缓控释制剂
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缓控释制剂
一、概述
缓释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半，或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药品率减少一半，或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟时制剂
指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂等。
特点
优点
使用方便，可减少服药次数
释药缓慢
毒副作用小
疗效好
可定时、定位释药
缺点
临床应用中剂量调节的灵活性较低
难以灵活调节给药方案
生产工艺较为复杂，成本较高
二、口服缓控释制剂
缓控释原理
控制溶出释药原理
制成溶解度小的盐或酯
制成药物高分子化合物难溶性盐
控制粒子大小
控制扩散释药原理
类型
贮库型
主要依赖于半透膜的控制作用
骨架型
主要依赖于骨架本身的控释作用
方法
包衣、微囊化、制成不溶性的骨架片、制成植入剂、制成经皮吸收制剂、增加粘度以减小扩散速度
控制溶蚀与扩散相结合原理
渗透泵控制释药原理
以渗透压作为驱动力，可以均匀恒速的释放药物，实现零级释放。
最理想的口服控释给药系统
其释药不受胃肠道生理节律的影响
离子交换释药原理
缓控释制剂的设计
药物的理化性质与剂型设计
剂量
理化参数
溶解度、pKa、分配系数
胃肠道稳定性
生物因素与剂型设计
生物半衰期
一般半衰期<1h或＞24h的药物不易制成缓释制剂。
吸收
释药速度必须比吸收速度慢
本身吸收速度常数非常低的药物不适宜制成缓释制剂
代谢
缓控释制剂的设计要求
生物利用度
缓控释制剂于普通制剂具有生物等效性，一般其生物利用度应在普通制剂的80%到120%范围内。
峰、谷浓度比
处方设计
药物的选择
缓控释制剂一般适用于半衰期较短的药物（t1／2＝2～8h）
药物剂量
辅料
阻滞剂
亲水凝胶骨架材料
指遇水或消化液后能够膨胀，形成凝胶屏障，从而控制药物释放的材料
不溶性骨架材料
指不溶于水和水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等
生物溶蚀性骨架材料
指本身不溶解，但在胃肠液环境下可以逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类等物质
包衣型
增稠型
增稠剂
明胶、聚维酮（PVP）、羧甲纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐
缓控释制剂简介
骨架型缓释制剂
亲水性凝胶骨架片
溶蚀性骨架片：即蜡质类骨架片
不溶性骨架片
膜包衣缓释制剂
微孔膜包衣片
膜控释小片
肠溶膜控释片
膜控释小丸
渗透泵缓释制剂
质量评价
体外评价
释放度试验方法
取样点设计
0.5～2h:考察是否有突释
中间取样时间点:确定释药特性
最后取样时间点:考察释药量是否基本完全
结果分析
体内评价
是指制剂中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度
生物等效性
是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显差异
体内外相关性
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况
三、口服择时和定位制剂
概述
口服择时给药系统
渗透泵脉冲释药制剂、包衣脉冲释药制剂、定时脉冲塞胶囊剂
口服定位释药系统
是指口服后能将药物选择性的输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓控释药物的剂型
择时与定位释放原理
时滞型脉冲释放
溶蚀包衣原理
压力爆破原理
胃肠转运时滞原理
pH触发定位释放
菌群触发定位释放
胃内滞留定位释放
可通过胃内漂浮与胃内粘附来实现
择时与定位递送系统简介
渗透泵脉冲释药递送系统
包衣脉冲释药递送系统
定时脉冲塞胶囊递送系统
结肠定位释药递送系统（OCDDS）
时间控制性
pH依赖性
时控和pH依赖结合性
压力控制型
酶解或细菌降解性
四、注射用缓控释制剂
微囊与微球
微囊
是包囊结构，可实现液态药物固体化，其粒径一般为1～250μm
微球
是骨架结构高分子材料和药物均匀混合而成，其粒径一般为1～250μm
微粒制剂的特点
靶向性
缓释与长效性
栓塞性
掩盖药物的不良气味，降低局部刺激性
提高药物稳定性
使液态固体化
载体材料
天然高分子材料
明胶
A型：酸水解产物，等电点为7～9
B型：碱水解产物，等电点为4.7～5.0
阿拉伯胶
海藻酸盐
蛋白类
壳聚糖
唯一一种天然聚阳离子多糖
淀粉
半合成高分子材料
羧甲纤维素钠（CMC-Na）
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
乙基纤维素（EC）
甲基纤维素（MC）
羟丙基甲基纤维素（HPMC）
羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯（HPMCP）
合成高分子材料
聚酯类
聚乳酸（PLA）
乳酸-羟基醋酸共聚物（PLGA）
聚酰胺
聚酸酐
微囊的制备
物理化学方法
单凝聚法
以一种高分子化合物为囊材，需加入凝聚剂
复凝聚法
指用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材
其他
溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法
化学法
界面缩聚法
化学辐射法
物理机械法
微球的制备
乳化分散法
凝聚法
聚合法
影响微囊与微球粒径的因素
影响微囊粒径的因素
囊心物的大小、囊材的用量、制备方法、制备温度与搅拌速度、附加剂的浓度
影响微球粒径的因素
药物浓度、附加剂的影响、制备方法、搅拌速度与乳化时间
形态、粒径及其分布的检查
载药百分量与包封率的检查
释药速度的检查
有机溶剂的限度检查
突释效应和渗漏率的检查
其他检查
纳米粒
纳米粒是指粒径在1～1000nm的粒子
纳米粒的特点
改善难溶性药物的口服吸收
延长药物的体内循环时间
增强药物跨越血脑屏障的能力
增强药物的靶向性
可用作生物大分子的特殊载体
药物纳米晶的制备
纳米混悬剂的制备方法大体上可分为
自下向上法
从药物溶液中利用结晶技术制备纳米尺度的结晶
自上向下法
将大颗粒的药物分散成纳米尺度的结晶
常用的制备方法
沉淀法
研磨法
高压均质法
乳化溶剂蒸发法
乳化溶剂扩散法
载药纳米粒的制备
乳化聚合法
分散法
纳米粒的修饰
形态与和粒度分布
使用电镜观察
再分散性
包封率与泄漏率
突释效应
有机溶剂残留
脂质体
植入剂
