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注射剂

中药药剂学。。。。。。。。。。。。。

编辑于2020-08-10 11:09:23

神秘瓜友不如

注射剂

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神秘瓜友不如

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大纲

注射剂

概述

含义与特点

适用于急救

可由饮片经提取纯化后制成

优点

药效迅速，作用可靠

无首关消除

不宜口服给药的药物

胃肠道内不易吸收、对胃肠有刺激性

不能口服给药的病人

定向定位局部作用

关节腔、穴位等

可诊断

缺点

给药不方便且注射时会产生疼痛

质量要求严格，使用不当易发生危险

制造过程复杂，生产费用高

分类

注射液

原料药OR+辅料=无菌液体制剂

小分类

乳状液型

水不溶性液体药物

不得用于脊管

90%乳滴粒径<1μm，不得有>5μm

混悬型（一般不宜）

难溶于水、水ry中不稳定、要求延长药效

水或油的混悬液

<15μm，15~20μm（间有个别20~50）<10%

不得用于静脉注射或脊管注射

溶液型

水溶液

可用增溶或助溶

油溶液

仅供肌注

可延长药效

用于

皮下、皮内、肌肉、静脉、静脉滴注、鞘内、椎管内

静脉滴注（≥100ml，生物制品≥50ml）----输液

注射无菌粉末（粉针剂）

原料药OR+辅料=临用前配置的无菌粉末或无菌块状物

用于：遇水不稳定

注射用溶液或静脉输液

制：1.无菌分装法 2.冷冻干燥法

2法生物制品：冻干制剂

注射用浓溶液

原料药OR+辅料=临用前稀释后静脉滴注的无菌浓溶液

给药途径

皮内

表皮与真皮之间

0.2ml

过敏性试验/临床诊断

吸收少、缓慢

皮下

真皮与肌肉之间

1~2ml

吸收稍慢

不宜有刺激性的混悬

肌肉

肌肉组织

<5ml

比皮下快，刺激小

油溶液、混悬液、乳状液：延效乳状液：淋巴靶向性

静脉

推注：<50ml 滴注：数千ml

药效最快：急救、补充体液、提供营养

水溶液、平均<1μm乳状液

注意：大剂量控制pH、不溶性微粒、渗透压不得加抑菌剂禁-油溶液、混悬液、致溶血或蛋白质沉淀药物

脊椎腔

脊椎四周蛛网膜下腔内

<10ml

渗透压与脊椎液相等 pH=5~8 不得加抑菌剂禁用混悬液

热原

含义与组成

引起恒温动物体温异常升高的致热物质

细菌性热原内源性高分子热原内源性低分子热原化学热原

大多数细菌，霉菌、病毒、G-最强

主要致热物质：内毒素

磷脂脂多糖：主要成分，强制热活性、与分子量正比蛋白质

细菌的细胞膜与固体膜之间

热原反应：内源性、5-羟色胺升高----发热

基本性质

水溶性

浓缩水溶液带乳光

不挥发性

蒸馏水器隔沫防热原

耐热性

可60℃加热1h

100℃不热解

通常采用的注射剂灭菌条件无法破坏

180℃：3~4h 250℃：30~45min 650℃：1min

概要

滤过性

1~5nm 可过一般滤器

活性炭可吸附纸浆滤饼有一定作用

其他

强酸、强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）超声波破

破坏

水溶液中带电荷：离子交换树脂吸附

污染途径

溶剂带入

主要原因

新鲜制备最好

原辅料带入

容器或用具带入

GMP要求

制备过程带入

GMP要求

缩短周期

使用过程

微生物污染相关

除去热原

（一）药液或溶剂中

离子交换法

碱性阴离子交换树脂

吸附法

活性炭：0.1%~0.5%，煮沸搅拌15min

脱色、助滤

吸附有效成分：生物碱、黄酮等--控制用量

配合硅藻土

凝胶过滤法

分子量大成分先通过

分子筛滤过法

超滤法

孔径：50nm以下

碳酸纤维素超滤膜

反渗透法

三醋酸纤维素膜聚酰胺膜

其他

二次以上湿热灭菌法适当提高温度时间

葡萄糖OR甘露醇

微波

（二）容器或用具

高温法

针筒及其他玻璃器皿

180℃：2h 250℃：30min

酸碱法

玻璃容器、瓷器、塑料制品

强酸强碱

重铬酸甲硫酸洗液硝酸硫酸洗液稀氢氧化钠溶液

热原与内毒素检查方法

热原检查

家兔热原实验法

细菌内毒素检查

鲎试剂：形成凝胶

假阳性、G-不灵敏

溶液与附加剂

分类

水性溶剂

注射用水 0.9%氯化钠溶液其他适宜水溶液

非水性溶液

植物油：主大豆油

乙醇、丙二醇、聚乙二醇

严格用量、检查

注射用水

（一）制药用水

饮用水

天然水净化处理

药材净制制药用具粗洗饮片提取溶剂

纯化水

普通药溶剂、实验用水灭菌制剂饮片提取溶剂（中药注射剂、滴眼剂）口服、外用制剂配置用溶剂或稀释剂非灭菌制剂用器具精洗

禁：注射剂

不含任何附加剂

注射用水

符合细菌内毒素试验要求

配置注射液、滴眼剂等： 1.溶剂OR稀释剂 2.容器清洗

存放

>80℃/70℃：保温循环

<4℃

灭菌注射用水

不含任何添加剂

注射用无菌粉末溶剂注射剂稀释剂

（二）质量要求

无色透明液体，无臭

pH=5~7

氨含量：<0.00002%

细菌内毒素：<0.25EU /1ml

微生物限度：需氧菌≤10cfu /100ml

另：硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属

（三）制备

纯化水的制备

离子交换法

阴阳离子热原、细菌

反渗透法

醋酸纤维膜聚酰胺膜

0.5~10nm

电渗析法

主要除去带电荷杂质

蒸馏法制备注射用水

塔式蒸馏水器

蒸发锅隔沫器冷凝器

多效蒸馏水器

三、四、五效

压力越大、产量越高效数越多，利用效率高

四效以上合理

气压式蒸馏水器

利用离心泵加压，提高蒸汽利用率不需要冷却水

注射用非水性溶液

不溶或难溶于水、或在水溶液中不稳定、或有特殊用途

大豆油

淡黄色澄清液体，（几乎）无臭

混溶：乙醚、三氯甲烷微溶：乙醇几乎不溶：水

相对密度：0.916~0.922 折光率：1.472~1.476 酸值：≤0.2 皂化值：188~200 碘值：126~140

甘油

1,2,3-丙三醇

含C3H8O2≥98%

无色澄清粘稠液体，味甜，引湿

混溶：水或乙醇微溶：丙酮不溶：三氯甲烷、乙醚

相对密度：≥1.257 （25℃）折光率：1.470~1.475

丙二醇

1,2-丙二醇

含C3H8O2≥99.5%

无色澄清粘稠液体，无臭，引湿性

混溶：水、乙醇、三氯甲烷

相对密度：1.035~1.037 (25℃）

聚乙二醇

300

无色澄清粘稠液体，微臭

溶于：水、乙醇、乙二醇不溶：乙醚

相对密度：1.120~1.130 运动粘度：59~73mm²/s 平均分子量：285~315

400

无色或几乎无色澄清粘稠液体，略有特臭

溶于：水、乙醇不溶：乙醚

相对密度：1.110~1.140 运动粘度：37~45mm²/s 平均分子量：380~420

其他

乙醇、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸乙酯

附加剂

（一）增溶与助溶

聚山梨酯80（吐温80）

降压、轻微溶血

肌注较多静脉慎用 0.5%~1%

含鞣质或酚性成分

溶液偏酸性：变浊

含酚：降低杀菌效果使苯甲醇、三氯叔丁醇效果减弱

起昙

使用方法

1.被增溶物混匀， 2.再加其他溶剂或药液

胆汁

主要成分：胆酸类钠盐

胆色素、胆固醇等需要加工处理成浸膏

强界面活性

0.5%~1% pH>6.9

pH<6 胆酸析出

牛、羊、猪胆汁

甘油

鞣质和酚性物质良好溶剂

15%~20%

其他

助溶剂：有机酸及其钠盐、酰胺、胺类

复合溶剂系统

（二）助悬剂和乳化剂

要求

无抗原性、无热原、无毒性、无刺激性、不溶血、高度分散性和稳定性

剂量小、耐热、灭菌条件下稳定、粒径小

常用

助悬剂

明胶、PVP、CMC-Na、MC

乳化剂

聚山梨酯（吐温）80 油酸山梨坦（司盘）80 普流罗尼克F-68 卵磷脂、豆磷脂

（三）防氧化

抗氧剂

亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、Vc、Ve、二丁基苯酚BHT、叔丁基对羟基茴香醚BHA

惰性气体

N₂、CO₂

金属络合剂

乙二胺四乙酸（EDTA）乙二胺四乙酸二钠（EDTA-Na₂）

0.03%~0.05%

（四）抑菌剂

禁加：静脉、脑池、硬膜外、脊管内

0.5%苯酚 0.3%甲酚 0.5%三氯叔丁醇 0.01%硫柳汞

（五）调pH

pH：4~9

盐酸、枸橼酸、氢氧化钾（钠）、枸橼酸钠、

酸碱缓冲剂：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠

（六）减轻疼痛

苯甲醇

1%~2%

吸收较差，连续：硬块

盐酸普鲁卡因

0.2%~1%

作用时间短：1~2h

碱性溶液易析出

个别过敏

三氯叔丁醇

0.3%~1%

止痛+抑菌

盐酸利多卡因

0.2%~0.5%

优点

（七）调整渗透压

摩尔浓度与人体血液相当

0.9%氯化钠溶液 5%葡萄糖溶液

高渗溶液、低渗溶液

肌注可耐受：0.45%~2.7%氯化钠相当

静注：0.45%氯化钠溶液中发生溶血，0.35%完全溶血

速度缓慢，注意调节，机体可自行调节

脊椎：必须等渗

调整渗透压方法

冰点降低数据法

血浆冰点值-0.52℃ 任何溶液冰点降低到-0.52℃即与血浆等渗

W：g/100ML

氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量（E）： 1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数

X=0.009V-(G1E1+……+GnEn）

等渗溶液与等张溶液

等渗溶液：渗透压=血浆渗透压

等渗可出现溶血现象，不一定能使红cell形态保持正常

等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等

注射剂的制备

工艺流程

原料准备

1.中药提取的单体有效成分（√） 2.中药中提取的有效部位 3.中药中提取的总提取物

澄明度好，质量稳定开发重点

中药预处理

品种来源

挑选洗涤切制干燥

必要时：粉碎、灭菌

原液的制备（半成品或提取物）

蒸馏法

挥发性成分

薄片/粗粉

重蒸馏液，供配置

次数过多，受热时间过长氧化分解

不含或少含电解质

水醇法（较普遍）

50~60%：除去淀粉、无机盐 75%：除去蛋白质、多糖

鞣制、水溶性色素、树脂等不易除

梯度沉淀，最多3次

醇水法

减少粘液质、淀粉、蛋白质的提出

渗漉OR回流提取

60~70%：苷类 70~80%：生物碱 90%+：挥发油

不能除尽鞣制及脂溶性色素

双提法

同时保留挥发性成分及非挥发性成分

超滤法

超滤膜、常温、加压

优点

工艺流程简单生产周期短可常温操作有效成分损失少杂质去除效果好不接触有机溶剂，利于保证有效成分的稳定和注射剂的临床疗效

醋酸纤维膜和聚砜膜

截留分子量：1w~3w

其他

透析法离子交换法有机溶剂萃取法打孔树脂吸附法酸碱沉淀法反渗透法

除去原液中鞣质

鞣质：溶于水和乙醇，与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，肌注后组织形成硬块

明胶沉淀法

利用与蛋白质反应沉淀性质

+2~5%明胶溶液静置滤过适当浓缩 +乙醇使含醇量达75%以上过滤

改良明胶法：加明胶不过滤直接加乙醇，降低明胶对黄铜和蒽醌类吸附作用

pH=4~5

醇溶液调pH法（碱性醇沉法）

鞣质+碱=盐难溶于高浓度乙醇

水提浓缩液+（乙醇达80%+），放置冷藏，过滤， +40%氢氧化钠--pH=8. 0, 鞣质→钠盐析出，放置过滤。

较完全，醇浓度、pH与除去量正比

pH不宜>8 中药有效成分成盐损失

聚酰胺吸附法

聚胺分子内存在的酰胺键可吸附酚类化合物鞣质羟基与酰胺键形成氢键而被吸附。

水提浓缩液+乙醇（除去蛋白质、多糖）通过聚酰胺柱

聚酰胺也可吸附中药中硝基、酸类、醌类有效成分

其他

酸性水溶液沉淀法

超滤法

铅盐沉淀法

容器与处理

玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）、预装式注射器

（一）注射剂容器

安瓿

玻璃

曲颈（强制推行）：易折，使用方便，避免污染

点刻痕易折安瓿

色环易折安瓿

粉末：基本淘汰

1.中性玻璃：化学稳定性好，适用于近中性或弱酸性 2.含钡玻璃：耐碱性好 3.含锆玻璃：耐酸碱性能好，不易受侵蚀，适用酸碱性强和钠盐类

塑料

颜色

无色：检查澄明度

琥珀色：滤除紫外线，盛装光敏性药物

注意：含氧化铁

切割→圆口→灌水蒸煮→洗涤→干燥与灭菌

西林瓶

10mL和20mL 配橡胶塞 +铝盖，（+塑料盖）

无菌粉末（如双黄连粉针剂）

要求

容器用胶塞：足够的弹性和稳定性，其质量符合有关国家标准规定。除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。

预装式注射器

把液体药物直接装人注射器中保存，使用时直接注射。

优点

①注射器与药物相容性高，密封性好，药物可以长期储存。 ②省去转移避免浪费，更加精确，（生化制剂和疫苗制品）。 ③预防交叉感染或二次污染。 ④注明药名，不易差错。

（二）容器的质量要求

玻璃容器

①无色透明，便于检查【澄明度、杂质、变质】 ②低膨胀系数+优良耐热性（能耐受洗涤和灭菌，生产中不易冷爆破裂） ③物理强度，耐受热压灭菌时压力差；生产、运输、贮藏中不易破损 ④化学稳定性，不易被侵蚀，稳定溶液pH值 ⑤熔点低（熔封） ⑥不得有气泡、麻点与砂粒。

塑料容器

热塑性聚合物，附加成分（增塑剂、填充剂、抗静电剂、抗氧化剂）含量较低

需进行稳定性试验

（三）安瓿质量检查《中国药典》

物理检查

尺寸、色泽、表面质量、清洁度、耐热耐压性

化学检查

耐酸耐碱性、中性检查

装药试验

有无相互作用

（四）安瓿洗涤

设备

喷淋式

汽水喷射式

超声波（为主）

空化作用

60~65℃

注意排污水，补充纯化水

（五）安瓿干燥与灭菌

供无菌操作药物或低温灭菌药物的安瓿： 150℃~170℃：干热灭菌2h

安瓿：120℃~140℃：2h+

技术

隧道式烘箱

红外线发射装置+安瓿自动传递装置

200℃±：10min（小容量）可连续化生产。

电热红外线隧道式自动干燥灭菌机（附局部层流装置）

350℃：干热灭菌

远红外线加热技术（节能）

碳化硅电热板的辐射源表面涂上远红外涂料（氧化钛、氧化锆等氧化物）辐射远红外线

温度可达250~350℃

350℃：5min

效率高，质量好

注意：存放时间不得超过24h

注射剂配液与滤过

（一）配制《中国药典》

原料投料量的计算

以中药的有效成分或有效部位投料：按规定浓度或限(幅)度

以总提取物投料时：指标成分含量限(幅)度

灭菌条件影响含量下降的，适当增加投料量

配液用具选择与处理

化学稳定性好

一般塑料不耐热，铝制容器稳定相差

玻璃搪瓷不锈钢耐酸耐碱陶瓷无毒聚氯乙烯聚乙烯塑料

方法

洗涤剂或清洁液处理，洗净沥干。

玻璃容器：少量硫酸清洁液 OR 75%乙醇放置，以免长菌

临用时：新鲜注射用水荡涤 OR 灭菌使用后：及时清洗

配液方法

容器

小量配制：中性硬质玻璃容器或搪瓷桶大量生产：带有蒸汽夹层装置的配液锅

方式

稀配法

一次配成本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制即将，本法适用

浓配法

+部分溶剂→浓溶液→加热溶解滤过→+全部溶剂→达到注射剂规定浓度

热处理冷藏法处理 ( 即先加热至100℃，再冷却至0~4℃，静置）

适用于

原料质量一般

大剂量注射剂

原料性质不同

可分别溶解再混合再加溶剂

活性炭处理

吸附、脱色、助滤、除杂质

使用前活化： 150℃：干燥3~4h 0.1~1%

针用活性炭加入药液煮沸，适当搅拌，稍冷过滤

注意：吸附有效成分

注意

注射用水贮存时间：≤12h

注射用油：使用前150~160℃灭菌：1~2h

药液配制后：半成品检查