药物效应动力学

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药物效应动力学

• 总述
  • 药物效应动力学简称药效学,研究药物对机体的作用及作用机制。
  • 药理效应包括治疗作用和不良反应,其机制涉及药物与靶分子的相互作用及其后续分子事件,如信号转导通路。
  • 药效学可为临床合理用药和新药研发奠定基础。
• 药物的基本作用
  • 药物作用与药理效应
    • 药物作用是指药物对机体的初始作用,是动因。
    • 药理效应是药物作用的结果,是机体反应的表现。
    • 由于二者意义接近,在习惯用法上并不严加区别。但当二者并用时,应体现先后顺序。
    • 药理效应是机体器官原有功能水平的改变,功能提高称为兴奋,功能降低称为抑制。
      • 肾上腺素升高血压、呋塞米增加尿量均属兴奋;
      • 阿司匹林退热和吗啡镇痛均属抑制。
    • 多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性。
      • 阿托品特异性地阻断毒覃碱型胆碱受体(M胆碱受体),而对其他受体影响不大。
    • 药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构。
    • 药物的作用还有其选择性,有些药物可影响机体的多种功能,有些药物只影响机体的一种功能,前者选择性低,后者选择性高。
    • 药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应,即二者不一定平行。
      • 阿托品特异性地阻断M胆碱受体,但其药理效应选择性并不高,对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响,而且有的兴奋、有的抑制。
    • 作用特异性强和(或)效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之,效应广泛的药物副反应较多。
      • 但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处,例如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。
    • 选择性的基础有以下几方面:
      • 药物在体内的分布不均匀
      • 机体组织细胞的结构不同
      • 生化功能存在差异等
  • 治疗效果
    • 治疗效果,也称疗效,是指药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程,使患病的机体恢复正常。
    • 1.对因治疗用药目的在于消除原发致病因子,彻底治愈疾病,称为对因治疗,如用抗生素杀灭体内致病菌。
    • 2对症治疗用药目的在于改善症状,称为对症治疗。对症治疗不能根除病因,但对病因未明、暂时无法根治的疾病却是必不可少的。对某些危重急症如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等,对症治疗可能比对因治疗更为迫切。有时严重的症状可以作为二级病因,使疾病进一步恶化,如高热引起惊厥.剧痛引起休克等。此时的对症治疗(如退热或止痛)对惊厥或休克而言,又可看成是对因治疗。
  • 不良反应
    • 凡与用药目的无关,并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。
      • 多数不良反应是药物固有的效应,在一般情况下是可以预知的,但不一定是能够避免的。
      • 少数较严重的不良反应较难恢复,称为药源性疾病,例如庆大霉素引起的神经性耳聋、肼屈嗪引起的红斑狼疮等。
    • 副反应
      • 由于选择性低,药理效应涉及多个器官,当某一效应用作治疗目的时,其他效应就成为副反应(通常也称副作用)。
        • 阿托品用于解除胃肠痉挛时,可引起口干、心悸,便秘等副反应。
      • 副反应是在治疗剂量下发生的,是药物本身固有的作用,多数较轻微并可以预料。
    • 毒性反应
      • 毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应,一般比较严重。
      • 毒性反应一般是可以预知的,应该避免发生。
        • 急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能,
        • 慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌,致畸胎和致突变反应也属于慢性毒性范畴。
      • 企图通过增加剂量或延长疗程以达到治疗目的,其有效性是有限度的,同时应考虑到过量用药的危险性。
    • 后遗效应
      • 是指停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应
        • 服用巴比妥类催眠药后,次晨出现的乏力、困倦等现象。
    • 停药反应
      • 指突然停药后原有疾病加剧,又称反跳反应
        • 长期服用可乐定降血压,停药次日血压将明显回升。
    • 变态反应
      • 是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后,经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应,也称过敏反应
      • 常见于过敏体质患者。
      • 反应性质与药物原有效应无关,用药理性拮抗药解救无效。
      • 反应的严重程度差异很大,与剂量无关,从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。
      • 可能只有一种症状,也可能多种症状同时出现。
      • 停药后反应逐渐消失,再用时可能再发。
      • 致敏物质可能是药物本身,也可能是其代谢物,亦可能是制剂中的杂质。
      • 临床用药前虽常做皮肤过敏试验,但仍有少数假阳性或假阴性反应。故对过敏体质者或易引起过敏反应的药物均应谨慎使用。
    • 特异质反应
      • 少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感,反应性质也可能与常人不同,但与药物固有的药理作用基本一致,反应严重程度与剂量成比例,药理性拮抗药救治可能有效。
        • 这种反应不是免疫反应,故不需预先敏化过程。
        • 这是一类先天遗传异常所致的反应
          • 对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致
• 药物剂量与效应关系
  • 药理效应与剂量在一定范围内成比例,这就是剂量-效应关系(简称量-效关系)。用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图,则得量-效曲线。
  • 药理效应按性质可以分为量反应和质反应两种情况。
    • 效应的强弱呈连续增减的变化,可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应
      • 血压的升降、平滑肌的舒缩等,其研究对象为单一的生物单位。
      • 以药物的剂量(多指整体给药)或浓度(多指离体给药)为横坐标,以效应强度为纵坐标作图,可获得直方双曲线;如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S形曲线,这就是通常所称量反应的量-效曲线。
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          • 从量反应的量-效曲线可以看出下列几个特定位点:
            • 最小有效剂量或最小有效浓度即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度,亦称阈剂量或阈浓度。
            • 最大效应( Emax )随着剂量或浓度的增加,效应也增加,当效应增加到一定程度后,若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强,这一药理效应的极限称为最大效应,也称效能。
            • 半最大效应浓度( EC50 )是指能引起50%最大效应的药物浓度。
            • 效价强度是指能引起等效反应( 一般采用50%效应量)的相对浓度或剂量,其值越小则强度越大。药物的最大效应与效价强度含义完全不同,二者并不平行。
              • 药物的最大效应值有较大实际意义,不区分最大效应与效价强度而只讲某药较另一药强若干倍是易被误解的。曲线中段斜率较陡的提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效较温和。
      • 实际工作中,S形量效曲线横坐标数值也采用真数代替对数表示，这从严格数学角度来讲是错误的，但实际使用上较直观,是可接受的。
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          • 利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较,氢氯噻嗪的效价强度大于呋塞米,而后者的最大效应大于前者。
    • 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化,而表现为反应性质的变化,则称为质反应。
      • 质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现,如死亡与生存、惊厥与不惊厥等,其研究对象为一个群体。
      • 在实际工作中,常将实验动物按用药剂量分组以阳性反应百分率为纵坐标,以剂量或浓度为横坐标作图,也可得到与量反应相似的曲线。
      • 如果按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图得到呈常态分布曲线。
      • 如果按照剂量增加的累计阳性反应百分率作图,则可得到典型的S形量效曲线。
        • 在这一曲线可以看出的特定位点为半数有效量(ED50),即能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量;如效应为死亡,则称为半数致死量(LD50)。
        • 通常将药物的LD50/ ED50的比值称为治疗指数(TI) ,用于表示药物的安全性
          • 治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。但以治疗指数来评价药物的安全性并不完全可靠。
            • 如某药的ED和LD两条曲线的首尾有重叠(图3-4) ,即有效剂量与其致死剂量之间有重叠。为此,有人用1%致死量(LD,)与99%有效量(ED)的比值或5%致死量(LD,)与95%有效量(ED5)之间的距离来衡量药物的安全性。
• 药物与受体
  • 药物的作用机制是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。
  • 大多数药物的作用来自药物与机体生物大分子之间的相互作用,这种相互作用引起了机体生理、生化功能的改变。
  • 机体的每一个细胞都有其复杂的生命活动过程,而药物的作用又几乎涉及与生命代谢活动过程有关的所有环节,因此药物的作用机制十分复杂。
  • 已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。
  • 有些药物通过其理化作用(如抗酸药)或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。
  • 受体的概念和特性
    • 概念
      • 受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质,能识别周围环境中某种微量化学物质,首先与之结合,并通过中介的信息放大系统,触发后续的生理反应或药理效应。
      • 体内能与受体特异性结合的物质称为配体,也称第一信使。
      • 受体对相应的配体有极高的识别能力,受体均有相应的内源性配体,如神经递质、激素、自体活性物质等。
      • 配体与受体大分子中的一小部分结合,该部位叫做结合位点或受点。
    • 特性
      • ①灵敏性:受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应;
      • ②特异性:引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似,但不同光学异构体的反应可以完全不同,同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似;
      • ③饱和性:受体数目是一定的,因此配体与受体结合的剂量-反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象;
      • ④可逆性:配体与受体的结合是可逆的,配体与受体复合物可以解离,解离后可得到原来的配体而非代谢物;
      • ⑤多样性:同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，受体多样性是受体亚型分类的基础,受体受生理、病理及药理因素调节,经常处于动态变化之中。
  • 受体与药物的相互作用
    • 经典的受体学说——占领学说
      • Clark于1926年、Gaddum于1937年分别提出占领学说,该学说认为:受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,而效应的强度与被占领的受体数目成正比,当受体全部被占领时出现最大效应。
      • 1954 年Ariens 修正了占领学说,认为药物与受体结合不仅需要亲和力,而且还需要有内在活性(α)才能激动受体而产生效应。
        • 所谓的内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合,但不能产生效应。
    • 受体药物反应动力学
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  • 作用于受体的药物分类
    • 根据药物与受体结合后所产生效应的不同,习惯上将作用于受体的药物分为激动药和拮抗药(阻断药)2类。
      • 激动药
        • 为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。
        • 依其内在活性大小又可分为完全激动药和部分激动药。
          • 前者具有较强亲和力和较强内在活性(a=1) ;后者有较强亲和力,但内在活性不强(a<1),与完全激动药并用还可拮抗完全激动药的部分效应,如吗啡为完全激动药,而喷他佐辛则为部分激动药。
      • 拮抗药
        • 能与受体结合,具有较强亲和力而无内在活性(a=0)的药物。
        • 它们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药或内源性配体的效应，如纳洛配和普泰洛尔均属于拮抗药。
        • 少数拮抗药以拮抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性(a<1)，故有部分激动受体作用，如具有内在拟交感活性的β受拮抗药。
        • 根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。
          • 竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。
            • 通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使量-效曲线平行右移，但最大效能不变。
            • 可用拮抗参数(pA2)表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义为：当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。
              • pA2越大，拮抗作用越强。
              • pA2还可用于判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者pA2相近，则说明此两种激动药是作用于同一受体。
          • 非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量-效曲线右移，而且也降低其最大效能。
            • 与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应。
        • 占领学说强调受体必须与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与药物所占领的受体数量成正比，全部受体被占领时方可产生最大效应。
          • 但一些活性高的药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效能，在产生最大效能时，常有95%-99%受体未被占领，剩余的未结合的受体称为储备受体，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应。
        • 为什么化学结构类似的药物对于同一受体有的是激动药，有的是拮抗药，还有的是部分激动药？
          • 这可用二态模型学说解释。按此学说，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态(active,Ra)与静息状态(inactive,Ri)。静息时(没有激动药存在时)平衡趋向Ri。平衡趋向的改变，主要取决于药物对Ra及Ri亲和力的大小。如激动药对Ra的亲和力大于对Ri的亲和力，可使平衡趋向Ra，并同时激动受体产生效应。
          • 一个完全激动药对Ra有充分的选择性，在有足够的药量时，可以使受体构型完全转为Ra。部分激动药对Ra的亲和力仅比对Ri的亲和力大50%左右，即便是有足够的药量，也只能产生较小的效应。拮抗药对Ra及Ri亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡。
          • 另有些药物(如苯二氮䓬类)对Ri亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称为反向激动药 。
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        • 药物作用于受体还存在其他情况。单个受体可对应多条信号通路,某些药物与受体结合后,可阻断该受体的某条信号通路发挥拮抗药的作用,却可选择性激活该受体的其他条信号通路发挥激动药的作用，这种药物被称为偏向性激动药,也称为混合性激动药拮抗药。
          • 某些β受体阻断药和AT1受休阻断药具有偏向激动活性,在阻断有害作用的同时可保留有利作用,发挥更好的治疗作用。
            • β受体阻断药卡维地洛是B-arrestin偏向性激动药。
  • 受体类型
    • G蛋白偶联受体
      • G蛋白偶联受体是一类由GTP结合调节蛋白(简称为G蛋白,G-protein)组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白,产生生物效应。
        • 这一类受体是目前发现的种类最多的受体，包括生物胺、激索、多肽激素及神经递质等的受体。
      • G蛋白的调节效应器包括酶类,如腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)等及某些离子通道如Ca2+、K+离子通道。
      • G蛋白偶联受体结构非常相似，均为单一肽链形成7个α螺旋(又称跨膜区段结构)往返穿透细胞膜,形成3个细胞外环和3个细胞内环。
        • N端在细胞外,C端在细胞内,这两段肽链氨基酸组成在各种受体差异很大,与其识别配体及转导信息各不相同有关。
        • 胞内部分有G蛋白结合区
          • G蛋白是由α、β、γ三种亚单位组成的三聚体,静息状态时与GDP结合。
          • 当受体激活时GDP-αβγ复合物在Mg2+参与下,结合的GDP与胞质中GTP交换,GTP-α与βγ分离并激活效应器蛋白,同时配体与受体分离。
          • α亚单位本身具有GTP酶活性，促使CTP水解为GDP,再与βγ亚单位形成G蛋白三聚体,恢复原来的静息状态。
      • G蛋白有许多类型,常见的有
        • 兴奋型G蛋白(Gs) ,激活腺苷酸环化酶（AC）使cAMP增加;抑制型G蛋白(Gi)抑制AC使cAMP减少;
        • 磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G protein,Gp)激活磷脂酰肌醇特异的磷酯酶C(PLC)
        • 转导素( transducin,Gt)及Go
          • 据报道Go在脑内含量最多,参与Ca2+及K+离子通道的调节。
      • 一个细胞可表达20种之多的G蛋白偶联受体,每一种受体对一种或几种G蛋白具有不同的特异性。
        • 一个受体可激活多个G蛋白,一个G蛋白可以转导多个信号给效应器,调节许多细胞的功能。
      • 除了7次跨膜结构的G蛋白偶联受体 ,目前也发现少数 G蛋白偶联受体并非 7次跨膜结构
        • C型利钠肽受体的G蛋白偶联受体是2次跨膜结构。
    • 配体门控离子通道受体
      • 离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道及电压门控离子通道。配体门控离子通道受体由配体结合部位及离子通道两部分构成,当配体与其结合后,受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态,从而传递信息。
        • 这一类受体包括N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体等。由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位,并由4-5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道,受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应
    • 酪氨酸激酶受体
      • 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸蛋白激酶受体。
      • 这一类受体由3部分组成 ,细胞外侧与配体结合部位,由此接受外部的信息;与之相连的是一段跨膜结构;细胞内侧为酪氨酸激酶活性区域,能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增强此酶活性,又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化,激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成,从而产生细胞生长分化等效应。
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    • 细胞内受体
      • 甾体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白,其作用是调节某些特殊基因的转录。
        • 甾体激素受体存在于细胞质内,与相应的甾体激素结合形成复合物后,以二聚体的形式进入细胞核中发挥作用。
        • 甲状腺素受体存在于细胞核内,功能与甾体激素大致相同。
        • 细胞核激素受体本质上属于转录因子,激素则是这种转录因子的调控物。
    • 其他酶类受体
      • 鸟苷酸环化酶(GC)也是一类具有酶活性的受体,存在两类GC,一类为膜结合酶,另一类存在于胞质中。
        • 心钠肽可兴奋鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP而产生生物效应。
  • 细胞内信号转导
    • 第一信使是指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。
      • 大多数第一信使不能进入细胞内,而是与靶细胞膜表面的特异受体结合,激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变,如膜对某些离子的通透性及膜上某些酶活性的改变,从而调节细胞功能。
    • 第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞质内产生的信息分子。
      • 第二信使将获得信息增强、分化整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应。
        • 环磷腺苷(cAMP)
          • cAMP 是ATP经AC作用的产物。
            • β受体、D1受体、H2受体等激动药通过Gs,作用使AC活化,ATP水解而使细胞内cAMP增加。
            • α受体、D2受体、M2受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC,细胞内cAMP减少。
          • cAMP经磷酸二酯酶(PDE)水解为5'-AMP后灭活。
          • cAMP能激活蛋白激酶A(PKA) ,PKA能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和(或)苏氨酸残基磷酸化,从而产生生物效应。
        • 环磷鸟苷(cGMP)
          • cGMP是GTP经GC作用的产物，也受PDE灭活。
          • cGMP作用多数与cAMP相反,使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等。
          • cGMP可激活蛋白激酶C(PKC)而引起各种效应。
        • 肌醇磷脂
          • 细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信号转导系统。
            • α1、H1、5-HT2、M1、M3,等受体激动药与其受体结合后,通过G蛋白介导激活PLC ,PLC使4,5-二磷酸肌醇( PIP2)水解为二酰甘油(DAG)及1 ,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。
              • DAG在细胞膜上激活PKC,使许多靶蛋白磷酸化而产生效应,如腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等效应。
              • IP3 能促进细胞内钙池释放Ca2+ ,也有重要的生理意义。
        • 钙离子
          • 细胞内的 Ca2+浓度在1μmol以下,不到血浆Ca2+的0. 1% ,对细胞功能有着重要的调节作用,如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。
          • 细胞内的Ca2+可以从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入,也可以从细胞内肌浆网等钙池释放,两种途径互相促进。
            • 前者受膜电位、受体、蛋白、G蛋白、PKA等调控,后者受IP3作用而释放。
          • 细胞内的Ca2+激活PKC,与DAG有协同作用,共同促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。
            • 很多药物通过影响细胞内的Ca2+而发挥其药理效应,故细胞内Ca2+的调控及其作用机制近年来受到极大重视。
    • 第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质,包括生长因子、转化因子等。
      • 它们传导蛋白以及某些癌基因产物,参与基因调控、细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。
      • 从分子生物学角度看,细胞信息物质在传递信号时绝大部分通过酶促级联反应方式进行。
        • 它们最终通过改变细胞内有关酶的活性、开启或关闭细胞膜离子通道及细胞核内基因的转录,达到调节细胞代谢和控制细胞生长繁殖和分化的作用。
  • 受体的调节
    • 受体虽是遗传获得的固有蛋白,但并不是固定不变的,而是经常代谢转换处于动态平衡状态,其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。
    • 受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素,其调节方式有脱敏和增敏两种类型。
      • 受体脱敏是指在长期使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。
        • 仅对一类型的受体激动药的反应性下降,而对其他类型受体激动药的反应性不变,则称之为激动药特异性脱敏;
          • 可能与受体磷酸化或受体内移有关
        • 若组织或细胞对一类型激动药脱敏,对其他类型受体激动药也不敏感,则称为激动药非特异性脱敏,
          • 可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制,也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。
      • 受体增敏是与受体脱敏相反的一种现象,可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。
        • 长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时,突然停药可致“反跳”现象,这是由于β受体的敏感性增高所致。
      • 若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化,则分别称之为下调和上调。