胆碱受体激动药

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胆碱受体激动药

• 总述
  • 胆碱受体激动药,也称直接作用的拟胆碱药,可直接激动胆碱受体,产生与乙酰胆碱类似的作用。
  • 乙酰胆碱是中枢和外周神经系统的内源性神经递质,其主要作用为激动毒蕈[xùn]碱型胆碱受体( M胆碱受体)和烟碱型胆碱受体( N胆碱受体)。
    • 前者主要分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞;
    • 后者主要分布于神经肌肉接头(Nm受体)和自主神经节(Nn受体)。
  • 按作用选择性不同,胆碱受体激动药可分为M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。
• M胆碱受体激动药
  • M胆碱受体激动药可分为两类,即胆碱酯类和天然形成的拟胆碱生物碱。
    • 前者多数药物对M、N胆碱受体均有兴奋作用,但以M胆碱受体为主
    • 后者则主要兴奋M胆碱受体
  • 胆碱酯类
    • 胆碱酯类包括乙酰胆碱和合成的胆碱酯类如醋甲胆碱、卡巴胆碱和贝胆碱。
      • 乙酰胆碱
        • 乙酰胆碱(ACh)为胆碱能神经递质。
          • 其性质不稳定,极易被体内乙酰胆碱酯酶(AChE)水解,且作用广泛,选择性差,故无临床实用价值,可在科学研究中作为工具药使用。
        • ACh作为内源性神经递质,分布较广，具有非常重要的生理功能。
        • [药理作用]
          • 心血管系统
            • (1)舒张血管
              • 静脉注射小剂量ACh可舒张全身血管,如肺血管和冠状血管。
                • 主要由于激动血管内皮细胞M3受体亚型,导致内皮依赖性舒张因子(EDRF)即一氧化氮释放,从而引起邻近平滑肌细胞松弛;
                • 也可能通过压力感受器或化学感受器反射引起。
                • 如果血管内皮受损,则ACh的上述作用将不复存在,相反可引起血管收缩。
                  • 
              • ACh也可激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M1受体,抑制去甲肾上腺素(NA)的释放而产生舒血管作用。
            • (2)减弱心肌收缩力:即负性肌力作用。
              • 胆碱能神经主要分布于窦房结、房室结、浦肯野纤维和心房,而心室较少有胆碱能神经支配,故ACh对于心脏的直接作用主要在心房。
              • 对心室的作用主要通过影响去甲肾上腺素能神经活性而间接产生。
                • 在人类和多数哺乳动物机体上,ACh对心室肌的作用不太明显,只有当去甲肾上腺素能神经明显兴奋时, ACh对心室肌的抑制作用才会显现出来。
                • 由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻,当去甲肾上腺素能神经兴奋时,除自身负反馈作用抑制NA的释放外,由胆碱能神经末梢释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体,反馈性抑制交感神经末梢NA的释放,导致心室肌收缩力减弱。
            • (3)减慢心率:即负性频率作用。
              • ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓,复极化电流增加,使动作电位到达阈值的时间延长,导致心率减慢。
            • (4)减慢房室结和浦肯野纤维传导:即负性传导作用。
              • ACh 可延长房室结和浦肯野纤维的不应期,使其传导减慢。
          • 胃肠道
            • ACh可兴奋胃肠道平滑肌,使其收缩幅度、张力和蠕动增加,能促进胃、肠分泌,引起恶心、嗳气、呕吐、腹痛及排便等症状。
          • 泌尿道
            • ACh 可使泌尿道平滑肌蠕动增加,膀胱逼尿肌收缩,使膀胱最大自主排空压力增加,降低膀胱容积,同时膀胱三角区和外括约肌舒张导致膀胱排空。
          • 其他
            • (1)腺体:ACh可使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加。
            • (2)眼:ACh局部滴眼可使瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小，睫状肌收缩,调节近视。
            • (3)神经节和骨骼肌:ACh作用于自主神经节Nn胆碱受体和骨骼肌神经肌肉接头的Nn胆碱受体,引起交感和副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩。此外,因肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配,故Nn胆碱受体激动能引起肾上腺素释放。
            • (4)支气管:ACh兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体,可收缩支气管。
            • (5)中枢:尽管中枢神经系统有胆碱受体存在,由于ACh不易通过血脑屏障,故外周给药很少产生中枢作用。
        • ACh及直接作用于胆碱受体药物的主要效应
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      • 醋甲胆碱
        • 醋甲胆碱,又称乙酰甲胆碱。其甲基增强了其对胆碱酯酶水解作用的抵抗力,故其水解速度较ACh慢,作用时间较ACh长。
        • 本品对M胆碱受体具有相对选择性,尤其对心血管系统作用明显。
        • 临床用于治疗口腔黏膜干燥症。禁忌证为支气管哮喘、冠状动脉缺血和溃疡病患者。
      • 卡巴胆碱
        • 卡巴胆碱,又称氨甲酰胆碱。化学性质稳定,不易被胆碱酯酶水解,作用时间长,对M、N胆碱受体的选择性与ACh相似,均有激动作用。
        • 本品对膀胱和肠道作用明显,可用于术后腹气胀和尿潴留。仅用于皮下注射,禁用静脉注射给药。
        • 该药副作用较多,且阿托品对它的解毒效果差，主要用于局部滴眼治疗青光眼。禁忌证同醋甲胆碱。
      • 贝胆碱
        • 贝胆碱,化学性质稳定,不易被胆碱酯酶水解。
        • 本品可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌,对心血管作用弱。
        • 临床可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等治疗。口服和注射均有效。
        • 由于其对M胆碱受体具有相对选择性,故其疗效较卡巴胆碱好。禁忌证同醋甲胆碱。
  • 生物碱类
    • 生物碱类主要包括3种天然生物碱,如毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱。另外,还有合成类似物震颤素。震颤素可激动基底神经节的M胆碱受体,产生肌震颤、共济失调和肌强直等帕金森病样症状,常作为工具药使用。
      • 毛果芸香碱
        • 毛果芸香碱又称匹鲁卡品,是从毛果芸香属植物中提取的生物碱。
        • [体内过程]
          • 毛果芸香碱具有水溶和脂溶双相溶解性,故其滴眼液的通透性良好。
            • 1%滴眼液滴眼后10~30分钟出现缩瞳作用,持续时间达4~8小时或以上。
            • 降眼压作用的达峰时间约为75分钟,持续4~ 14小时。
            • 用于缓解口干的症状时,20分钟起效，单次使用,作用持续3 ~5小时;多次使用可持续10小时以上。
            • 母体化合物的清除半衰期为0.76-1.35小时。
          • 毛果芸香碱及其代谢物随尿排出。
        • [药理作用]
          • 能直接作用于副交感神经(包括支配汗腺的交感神经)节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体,对眼和腺体作用较明显。
          • 眼 滴眼后可引起缩瞳 、降低眼压和调节痉挛等作用。
            • (1)缩瞳
              • 虹膜内有两种平滑肌,一种是瞳孔括约肌,受动眼神经的胆碱能神经支配,兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩,瞳孔缩小;
              • 另一种为瞳孔开大肌,受去甲肾上腺素能神经支配,兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩,使瞳孔扩大。
              • 本品可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体,表现为瞳孔缩小。局部用药,作用可持续数小时至1天。
            • (2)降低眼压
              • 房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生,经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘流入巩膜静脉窦,最后进入血液循环。
              • 毛果芸香碱通过缩瞳作用,使虹膜向中心拉动,虹膜根部变薄,使处于虹膜周围的前房角间隙扩大,房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦,使眼压下降。
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            • (3)调节痉挛
              • 眼在视近物时,通过调节晶状体的屈度(凹凸度) ,使物体成像于视网膜上,从而看清物体,此为眼调节作用。
              • 晶状体囊富有弹性,促使晶状体有略呈球形的倾向。但由于受到悬韧带的外向牵拉,晶状体维持在较为扁平的状态。
              • 悬韧带又受睫状肌控制,睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成,其中以动眼神经支配的环状肌纤维为主。
              • 动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后,环状肌向瞳孔中心方向收缩,造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸,屈光度增加。此时只适合于视近物，而难以看清远物。
              • 毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛,此作用可持续2小时。睫状肌也受去甲肾上腺素能神经支配,但在眼的调节中不占重要地位,故拟肾上腺素药一般不影响眼的调节。
          • 腺体 较大剂量的毛果芸香碱( 10 ~ 15mg,皮下注射)可明显增加汗腺和唾液腺的分泌,并使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加。
            • [临床应用]
              • 青光眼
                • 青光眼为常见的眼科疾病，患者以特征性视神经萎缩和视野缺损为主要特征,并伴有眼压增高症状,严重者可致失明。
                  • 低浓度的毛果芸香碱(2%以下)滴眼,可治疗闭角型青光眼(充血性青光眼)。用药后可使患者瞳孔缩小,前房角间隙扩大,房水回流通畅,眼压下降。但高浓度药物可使患者症状加重,不宜使用。
                • 本品对开角型青光眼(单纯性青光眼)的早期也有一定疗效,但机制未明。
                • 毛果芸香碱易透过角膜进人眼房,用药后数分钟即可使眼压下降,作用持续4 ~8小时。
              • 虹膜睫状体炎
                • 与扩瞳药交替使用, 以防止虹膜与晶状体粘连。
              • 其他
                • 口服可用于治疗口腔干燥,但在增加唾液分泌的同时,汗液分泌也明显增加。本品还可用于抗胆碱药阿托品中毒的解救。
            • [不良反应及注意事项]
              • 过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状,可用阿托品对症处理。
              • 滴眼时应压迫内眦,避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应。
      • 毒蕈碱
        • 毒覃碱由捕蝇覃分离提取。
        • 毒蕈碱是经典的M胆碱受体激动药,其效应与节后胆碱能神经兴奋效应相似。民间常有食用野生蕈而中毒的病例。
          • 毒蕈碱最初从捕蝇蕈中提取,但含量很低(约为0.003% ),人食用捕蝇蕈后不至于引起中毒。丝盖伞菌属和杯伞菌属中含有较高的毒蕈碱成分,食用这些菌属后,30 ~60分钟内即可出现毒覃碱中毒症状,表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。
        • 可用阿托品治疗,每隔30分钟,肌内注射1 ~ 2mg。
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• N胆碱受体激动药
  • N胆碱受体有Nm和Nn两种亚型。
    • Nm受体分布于骨骼肌,
    • Nn体分布于交感神经节、副交感神经节和肾上腺髓质。
  • N胆碱受体激动药有烟碱、洛贝林(山梗菜碱)、合成化合物四甲铵(TMA)和二甲基苯哌嗪(DMPP)等
    • 烟碱(尼古丁)是由烟草中提取的一种液态生物碱,脂溶性极强,可经皮肤吸收。
      • 其对神经节Nn胆碱受体的作用呈双相性,即开始使用时可短暂兴奋Nn受体,随后可持续抑制Nn受体。
      • 烟碱对神经肌肉接头Nm受体的作用与此类似,其阻断作用可迅速掩盖其激动作用而产生肌肉麻痹。
      • 由于烟碱作用广泛、复杂,故无临床实用价值,仅具有毒理学意义。
      • 烟草中含有烟碱成分,长期吸烟与许多疾病如癌症、冠心病溃疡病、中枢神经系统疾患和呼吸系统疾病的发生关系密切。此外,吸烟者的烟雾中也含有烟碱和其他致病物质,易被他人被动吸人,损害健康。
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