药物化学-中枢神经系统药物

药物化学-中枢神经系统药物，介绍了镇痛催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、镇痛药的重点知识，大家也可以用于备考复习。

中枢神经系统药物

• 镇痛催眠药
  • 巴比妥类
    • 异戊巴比妥
      • 结构特点
        • 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物：丙二酸➕尿素
        • 5位被乙基和异戊基双取代
      • 理化性质
        • 酸性：-CO-NH-CO- 酰脲结构
          • 溶于NaOH或Na2CO3
        • 水解性
          • 酰脲结构易水解，注射剂不预先配置，制成粉针剂
        • 鉴别反应
          • 与Cu盐作用产生类似双缩脲的紫色络合物（铜吡啶试液
          • 与硝酸汞试液作用：白色胶状沉淀，能溶于氨试液中
          • 与AgNO3作用：银盐沉淀
      • 构效关系：巴比妥酸无活性，5位两个H被取代后有活性
        • 适当的解离度
        • 酯水分配系数：保证药物既能在体液中运转，又能透过血脑屏障达到作用部位
        • 代谢与作用时间
      • 作用机制
        • 作用于网状兴奋系统的突触传递过程，抑制上行激活系统，降低大脑兴奋
        • 用于催眠药和治疗癫痫大发作
      • 药物代谢
        • 部分在肝脏代谢，5位取代基氧化
      • 合成通法
        • 丙二酸乙二酯法：先上复杂的异戊基再上乙基
  • 苯二氮卓类
    • 镇静催眠、抗焦虑的首选药
    • 地西泮 （安定）
      • 结构特点
        • 苯环和七元亚胺内酰胺环
      • 作用特点
        • 用于治疗神经官能症，较好的抗焦虑和镇静催眠作用，可肌肉松弛及抗惊厥，安全范围大
        • 目前完全取代巴比妥类等传统镇静催眠药
      • 理化性质
        • 水解性
          • 遇酸（碱）受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸
      • 构效关系
        • 均含有1，3-二氢-5–苯基-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮母环，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构
        • 1位N上引入甲基5增强活性；7位引入吸电子基团增强生理活性；5位苯环的2位引入吸电子基团增强活性
        • 1，2位或4，5位并入杂环，增强生物活性
    • 奥沙西汀（去甲羟安定）
      • 理化性质
        • 地西泮的代谢产物，药理作用和不良反应均降低
        • 在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀
      • 作用
        • 很好的催眠，镇静活性，抗焦虑药，C-3为手性中心，右旋体>>左旋体
    • 唑吡坦（咪唑并吡啶类）
      • 作用靶点
        • 选择性地与苯二氮卓ω1
      • 体内代谢
        • 口服给药后迅速吸收，代谢氧化，有首过效应（first-pass），在肝脏被酶灭活
      • 作用
        • 较强的镇静催眠作用，极少产生耐受性和身体依赖性
        • 特异性高，药效弱于苯二氮卓
• 抗癫痫药
  • 乙内酰脲类
    • 苯妥英钠
      • 理化性质
        • 吸湿性和酸性
          • Na盐具有吸湿性，空气中易吸水CO2析出苯妥英
          • 苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配置
        • 水解性
          • 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨
        • 鉴别反应
          • 加AgNO3或Hg（NO3）2试液，产生白色沉淀，但不溶于氨溶液（不同于巴比妥）
          • 吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐（巴比妥显紫色）
      • 体内代谢
        • 主要被肝脏微粒体酶代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点 （用量过大可使代谢酶饱和，代谢效果减慢，并产生毒性反应）
      • 作用
        • 治疗癫痫大发作和部分发作的首选药物，但对小发作无效—药效强，治疗指数低，安全性差
  • 二苯并氮杂卓类
    • 卡马西平 （痛惊宁）
      • 结构特点
        • 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物
        • 2个苯环通过烯键相连形成的共轭体系
        • 具有尿素结构
      • 理化性质
        • 稳定性
          • 在干燥状态及温室下较稳定，片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3
          • 避光保存，长时间光照，固体表面由白变橙黄色
        • 鉴别反应
          • 硝酸处理，加热，产生橙黄色
      • 代谢途径
        • 在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出，初级代谢产物有活性但有一定的副作用和毒性 ）
        • 最终代谢产物无活性
      • 作用
        • 最初用于治疗三叉神经痛
        • 现用于控制精神运动性发作以及苯妥英钠等难以控制的大发作、复杂部分性发作或其他全身性发作
        • 对小发作无效（药效强）
      • 前体药
        • 奥卡西平
  • GABA衍生物
    • γ－氨基丁酸中枢神经系统的抑制剂性递质，通过与GABA受体作用降低脑部兴奋，但亲脂性不足
      • 加巴喷丁
        • 与GABA相关的氨基酸，结构与GABA相近，但不通过GABA介导的神经抑制过程起作用
        • 用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作
      • 安己烯酸
        • 通过不可逆抑制GABA氨基转移酶，提高GABA浓度（牺牲自己）
        • 严重癫痫患儿有效而安全的抗癫痫药
      • 普洛加胺（载体联结前药）
        • GABA的前提药物
        • 作用于GABA受体发挥作用，对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果，口服迅速吸收
  • 脂肪羧酸类
    • 丙戊酸钠 （广谱抗癫痫药）
      • 抑制GABA代谢，提高GABA在脑内的浓度，抑制痫性冲动的扩散
      • 前药：丙戊酰胺，广谱、作用强、见效快而毒性低的抗癫痫药
  • 巴比妥类（一药多用）
  • 苯二氮卓类（一药多用）
• 抗精神病药
  • 多巴胺分泌过多
    • 吩噻嗪类
      • 盐酸氯丙嗪 （冬眠灵）
        • 结构特点
          • 三环类抗精神病药
          • 母环吩噻嗪：两个苯环，连接一个S和N原子的主环的三环结构化合物，其在不同平面，两个苯环沿N-S轴折叠形成平面角
        • 理化性质
          • 酸性
            • 结构中含二甲氨基具有碱性，可与酸成盐，其盐酸盐水溶液显酸性
          • 还原性
            • 苯并噻嗪母环易被氧化成醌式产物
              • 空气中或日光下，红棕色，日光及重金属离子有催化作用
              • 注射液在日光作用下氧化变质pH下降
              • 部分病人用药后产生严重光化毒反应，与大分子结合
              • 注射液中加入抗氧化剂（氧化作用强的物质）可阻止变色：亚硫酸氢钠、Vc、连二亚硫酸钠、对氢醌
          • 鉴别反应
            • 硝酸—红色，加热变无色
            • 三氯化铁—稳定的红色
            • 苦味酸盐结晶
        • 体内代谢
          • 在肝脏经微粒药物代谢酶氧化
          • 体内代谢复杂，尿中存在20多种代谢物，可检测的100多种
        • 构效关系
          • 2位氯原子
            • 引起分子不对称性
              • 侧链倾斜于含氯苯环，是抗精神病药物重要结构特征，失去Cl无抗精神病作用
            • 可由吸电子基团取代
          • S原子可由c-c或-c=c-取代，仍有活性
          • N原子
            • 可用-c-取代
            • 侧链可以改变，用哌嗪替代，改变油水分配系数
        • 作用
          • 安定作用较强（在中枢神经作用靶点多，主要是抑制多巴胺受体）
          • 治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠
          • 显效慢，无法根治；锥体外系副作用
    • 二苯并氮卓类（非典型）
      • 拮抗5-羟色胺受体（5-HT）
        • 氯氮平
          • 结构特点
            • 三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限
          • 药物代谢
            • 口服吸收好，肝脏首过代谢，生物利用度高50%
            • 代谢产物主要从尿、粪便中排出，仅5%以原药排出
          • 构效关系
            • 2位
              • 以Cl、Br、-CH3、H等基团取代，具有典型药抗多巴胺能活性
            • 5位
              • 以电子O、S等排体取代，为抗精神病药
            • 8位
              • 以Cl、Br、-CH3、H等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质
          • 作用
            • 广谱抗精神病药，作用强
              • 治疗多类型精神分裂症，锥体外系反应轻，对其他药物无效的病人也可能有效
            • 相对增强多巴胺的更新率，较经典药物阻断作用弱
          • 毒性
            • 在肝微粒体、嗜中性白血球或骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，导致毒性，容易诱发白血病，只作为二线药物使用
    • 噻吨类（硫杂蒽类）
      • 氯普噻吨
        • 结构特点
          • 有双键，存在几何异构，顺式抗精神病作用强 （顺式结构与多巴胺分子部分重叠，更有利于受体相互作用）
            • 结构相似，以假乱真
        • 作用
          • 伴有焦虑和抑郁的精神分裂症
          • 更年期抑郁症
          • 焦虑性神经官能症
    • 丁酰苯类
      • 氟哌啶醇
        • 镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、狂躁症、重症精神病
        • 有外周神经系统的副作用及致畸作用
        • 作用时间短，可制成癸酸酯，每月注射一次
    • 二苯丁基哌啶类
      • 五氟利多
        • 多巴胺受体阻滞剂，钙离子通道阻滞剂，作用时间长
    • 苯甲酰胺类
      • 舒必利
        • 止吐抑制胃液分泌
      • 硫必利
        • 镇痛
• 镇痛药
  • 与阿片受体结合
    • 吗啡生物碱
      • 吗啡
        • 结构特点 （吗啡楠）
          • 部分氢化菲核，五个环组成的刚性分子，整个分子呈T型
            • A B E环在同一个平面
        • 理化性质
          • 酸碱性
            • 叔氮原子呈碱性，与酸生成稳定的盐：盐酸盐
            • 3位酚羟基显弱酸性
          • 还原性
            • 含酚及氮杂环，易被氧化，水溶液放置后，可被氧化变色
            • pH=4最稳定
          • 脱水及分子重排
            • 与盐酸或磷酸加热，经脱水重排生成阿朴吗啡—催吐剂
            • 阿朴吗啡碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层绿色，醚层红色
          • 鉴别反应
            • 钼酸铵硫酸—紫色变蓝色最后变为棕绿色
            • 甲醛硫酸—蓝紫色
            • 中性三氯化铁—蓝色
            • 铁氰化钾➕三氯化铁—蓝色
        • 吸收与代谢
          • 口服易自胃肠道吸收
          • 肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射
          • 60-70%在肝脏与葡萄糖醛酸结合，1%脱甲基为去甲基吗啡，活性低、毒性大；20%游离型肾脏排出
        • 作用机制
          • 阿片受体分为μ、δ、κ、σ四种，吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂，对三受体亚型的作用强度μ>κ>δ
          • 镇痛、镇咳、镇静，抑制剧烈疼痛（麻醉前给药）
          • 不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大
        • 结构改造
          • 酚羟基被醚化、酰化活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团
          • 双键可被还原，活性及成瘾性均增加
          • 羟基被烷基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性增加
          • N为镇痛活性关键，可被不同取代基取代，从激动剂转为拮抗剂
      • 可待因
        • 体内镇痛活性为吗啡的20%，体外活性仅0.1%
        • 镇痛药和止咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药
    • 合成镇痛药
      • 吗啡喃类（去E环）
        • 酒石酸左啡诺
          • 镇痛作用为吗啡的四倍，为μ受体激动剂
        • 酒石酸布托排烷
          • μ受体拮抗剂、κ受体激动剂——拮抗性镇痛药
          • 混合的激动-拮抗剂用作镇痛药一般成瘾性小
      • 苯并吗喃类（去C、E环） 三环化合物，非成瘾性阿片类合成镇痛药
        • 喷他佐辛（镇痛辛）
          • 结构特点
            • 三个手性碳，具旋光性
            • 用消旋体
          • 作用
            • κ受体激动剂，大剂量时有轻度拮抗吗啡的作用（μ受体拮抗剂），用于镇痛
      • 哌啶类（去B、C、E环）
        • 盐酸哌替啶 （杜冷丁）
          • 理化性质
            • 稳定性
              • 常温下在空气中稳定
              • 易吸潮，应密闭保存，制成片剂吸潮后易变黄
            • 酸碱性
              • 水溶液pH4.5～5.5，与碳酸钠溶液作用，析出游离碱：油状物，干燥后成黄色或淡黄色固体
            • 水解性（酯）
              • 在酸催化下易水解，pH=4最稳定，短时间煮沸不致破坏（空间位阻）
          • 肝脏代谢
          • 作用
            • 阿片μ受体激动剂，用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性为吗啡1/10，成瘾性弱，不良反应少
            • 常用于分娩时镇痛，对新生儿的呼吸抑制作用小
      • 苯基丙胺类（氨基酮类）
        • 盐酸美沙酮
          • 结构特点
            • 旋光性，一个手性碳，用外消旋体
            • 开链化合物，具与吗啡的哌啶环D相似构象
          • 作用
            • μ受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强
            • 适用于各种剧烈疼痛，显著镇咳作用
            • 治疗指数低，安全度小，成瘾性较小—主要用于海洛因成瘾的戒除治疗
      • 氨基四氢萘类
        • 地佐辛
          • 成瘾性小，减轻中度至重度疼痛
    • 半合成镇痛药 （保留五环结构）
      • 埃托啡
        • 镇痛作用较吗啡大大加强，但治疗指数低，主要用作阿片受体的工具药物
      • 二氢埃托啡
        • 埃托啡的氢化物，镇痛作用更强，耐受性形成快，成瘾性强
    • 阿片受体模型
      • 平坦的芳环
      • 碱性中心N（碱性中心和平坦结构在同一个平面）
      • 有哌啶类的空间结构（烃基突出于平面的前方）