主要组织相容性复合体

下列导图内容概括：组织相容性抗原、主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体（MHC）、人白细胞抗原（HLA）的概念、关系。

主要组织相容性复合体MHC

• 概述
  • 1. 子主主要组织相容性抗原
    • --组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的， --在移植排斥中起决定性作用的抗原。
    • 人白细胞抗原
      • 1958年，法国的Dausset等人发现了人的主要组织相容性抗原，由于当时是在人的白细胞上发现的，故将其命名为人白细胞抗原
  • 2. 主要组织相容性复合体 MHC
    • 一组紧密连锁的、编码主要组织相容性抗原的基因复合体
    • 具有控制同种移植排斥反应、免疫应答及免疫调节等功能
    • 名称
      • 小鼠的MHC: 称为H-2基因复合体， 编码产物称H-2抗原或H-2分子。
      • 人的MHC: 称为HLA复合体， 编码产物(抗原)称HLA抗原或HLA分子
    • MHC的主要功能：提呈抗原
    • 注： MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥， 主要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞， 在启动特异性免疫应答中起重要作用。
• 第一节 MHC结构及其遗传特性
  • 一 ，MHC的结构
    • 基因层面
      • HLAI
        • 经典HLA Ⅰ
          • ——集中于远离着丝点的位置 ——包括A、B、C三个座位 ——产物为HLA I类分子的α链/重链 ——轻链由15号染色体上的基因编码， 称b2微球蛋白（ 2-m）
        • 非经典HLA Ⅰ
          • 1. HLA-E基因　
            • 1）在羊膜和滋养层细胞表面高表达，可结合NK细胞CD94/NKG2家族的抑制性配体，抑制NK细胞的活化 2）母胎耐受形成中起十分重要的作用。 3）病毒逃避免疫监视
          • 2. HLA-G基因　
            • 结构与经典的HLA-A2高度同源， 主要分布母胎界面绒毛外滋养层细胞， 受体为NK细胞表面的KIR家族的某些成员， 在母胎耐受中发挥作用。
      • HLAII
        • 经典HLA Ⅱ
          • ——位于复合体中近着丝点一端 ——包括DP、DQ、DR三个亚区 ——产物为HLA II类分子
        • 非经典HLA Ⅱ
      • HLAIII
    • 功能层面
      • 经典HLA Ⅰ、经典HLA Ⅱ
      • 免疫功能相关基因
        • 分布
          • I类、II类基因区以及III类基因区
  • 二、MHC的遗传特点
    • （一）多态性
      • 概念：
        • 指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。群体性概念
      • 具体表现
        • HLA基因复合体是人体多态性最丰富的基因系统 HLA Ⅰ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点
          • HLA系统的多态性，意味着两个无亲缘关系个体之间， 在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的机会几乎为零
      • 产生和意义
        • 是长期自然选择的结果
        • MHC多态性的群体效应，是赋予物种极大的 应变能力，使之能对付多变的环境条件及 各种病原体的侵袭。
    • （二）单体型
      • 概念：
        • 指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合
        • MHC单体型作为一个单位遗传给下一代
    • （三）连锁不平衡
      • 分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。
    • （四）等位基因的非随机分布
      • 群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现。
    • （五）意义
      • 1.赋予种群适应多变环境的能力
        • 抵御各种病原体的侵袭， 不同个体对病原体入侵的反应性和易感性不同。
      • 2.调控机体免疫应答的能力
        • MHC控制机体对特定抗原 是否应答以及应答的强度。
      • 3.个体的终身遗传标志
        • 无亲缘个体间出现MHC型别完全相同的机率极低。
      • 4.寻找同种器官移植供体的依据
        • 根据HLA配型结果筛选 适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。
• 第二节 HLA分子
  • 一、HLA分子的分布
    • HLA I类分子
      • 广泛分布于人体所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。 在外周血白细胞、淋巴结和脾脏中的淋巴细胞上密度最高。 在神经细胞、成熟红细胞和滋养层细胞表面不表达。
    • HLA II类分子
      • 呈有限分布特点； 主要分布在少数细胞，如B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞（APC），胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面。
    • I 和 II 类分子均由一条α链和一条β链非共价结合而成。
  • 二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用
    • 结构
      • α链：均为跨膜蛋白；
      • β链：I类分子的是可溶性的β2m，II类分子的为跨膜蛋白
      • 抗原结合槽
        • HLA I类分子的α1、α2各折叠成 一个α螺旋（凹槽壁）及4条β片层（凹槽底）
      • I类分子的抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽短，8~10aa
      • II类分子：凹槽两端开放，接纳的抗原肽长，13~17aa
    • 相互作用
      • MHC分子的一个重要功能：和抗原肽结合，将其提呈给T细胞
      • MHC分子结构上的差异主要集中于抗原肽结合槽
        • 子主题
      • 特定的MHC分子，可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽
        • 一种MHC分子可结合含有同一锚定残基的一群肽段
      • 表现出选择性
        • MHC分子只对抗原肽的锚定残基有选择
      • 因此，每一个体拥有的HLA型别虽然非常有限， 但却能提呈种类繁多的抗原。
      • 锚定位：
        • MHC分子的抗原结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位，称为锚定位。
      • 锚定残基：
        • 子主题
          • 抗原肽与该位置结合的氨基酸残基称为锚定残基。
      • 抗原肽与MHC分子相互作用的共同基序
        • 一种MHC分子所能结合的不同的抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序。
        • 不同抗原肽之所以能与同一种MHC分子结合，取决于其肽段上的共同基序
      • 注：相同的MHC分子提呈的抗原肽的锚定残基，反之不成立
  • 三、HLA分子的功能
    • （一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
      • 1. MHC限制性
        • 指T细胞以其TCR对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别
        • 即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽
        • 
        • TCR在识别抗原肽的过程中，其T细胞表面的CD4或CD8 分子必须同时识别APC上的HLA II或I类分子。
          • APC——抗原提呈细胞
          • 
      • 2. 参与T细胞在胸腺中的选择和分化
      • 3. 决定疾病易感性的个体差异
      • 4. 参与构成种群基因结构的异质性
      • 5. 参与移植排斥反应
    • （二）作为调节分子参与固有免疫应答
      • 调控炎症反应
        • HLA-ІІІ类基因编码炎症因子、补体成分和热休克蛋白等，参与炎症反应和杀伤病原体
      • 调节NK细胞活性
        • 非经典HLA-І类基因MICA和MICB编码的产物， 是NK细胞激活型或抑制型受体的配体，可调节NK细胞活性
• 第三节 HLA与临床医学
  • 1. HLA与器官移植
    • 在肾移植中，各HLA基因座匹配的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。
    • 供、受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。
    • 通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生>同胞兄妹>近亲>远亲>无亲缘者。
  • 2. HLA分子的异常表达和临床疾病
    • 如肿瘤细胞HLA I类分子表达量减少或消失。
    • 许多自身免疫病中，原先不表达HLA II分子的上皮细胞， 可被诱导表达HLA II分子。如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、I型糖尿病的胰岛β细胞等。
  • 3. HLA和疾病关联
    • 举例：HLA-B27与强直性脊柱炎
  • 4. HLA与亲子鉴定和法医学
    • HLA型别是伴随个体终身不变的遗传标志， 这是法医学实践的理论基础。
    • 在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA 基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。
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• 有助于从无血缘关系的人群中寻找 HLA匹配的器官移植供者
• 1. 掌握： MHC、HLA的概念； 经典的HLA Ι、ΙΙ类分子结构、组织分布及其功能； MHC的生物学功能。 2. 熟悉： 人类HLA复合体定位及结构； MHC的遗传特点； MHC分子和抗原肽的相互作用。 3. 了解： 免疫功能相关基因； HLA在医学上的意义。